Entstehung und molekulare Struktur apoptotischer Blebs und ihre Bedeutung in der Pathogenese von Autoimmunität im Menschen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Pathogenese von Autoimmunerkrankungen wie dem Systemischen Lupus Erythematodes (SLE) ist bis heute nur zum Teil verstanden. Allerdings konnte in den letzten Jahren ein Zusammenhang zwischen der Entstehung des SLE und einer gestörten Beseitigung abgestorbener Zellen nachgewiesen werden. Eine häufige Form des Zelltodes ist die sogenannte Apoptose (apoptotischer Zelltod). Die in dieser Weise abgestorbenen Zellen werden normalerweise durch Fresszellen beseitigt, ohne eine entzündliche Immunantwort auszulösen. Gerade dieser Prozess scheint bei SLE Patienten fehlreguliert. Ein Merkmal der Apoptose ist die Entstehung kleiner, von der Zellmembran umschlossener Vesikel an der Zelloberfläche (sog. apoptotische Blebs). Über die molekulare Zusammensetzung und die funktionellen Eigenschaften dieser apoptofischen Blebs ist bislang nur wenig bekannt. Ziel unserer Experimente war es zunächst, die molekulare Zusammensetzung apoptotischer Blebs zu charakterisieren. Weiterhin wollten wir untersuchen, ob apoptotische Blebs andere Zellen des Immunsystems in ihrer Funktion beeinflussen. Schließlich interessierte uns, ob den apoptotischen Blebs auch eine Bedeutung in der Pathogenese von Autoimmunerkrankungen, insbesondere des SLE, zukommt. Wir konnten erarbeiten, dass gerade jene Moleküle, welche Ziel der Autoimmunantwort bei verschiedenen Autoimmunerkrankungen sind, in apoptotischen Blebs akkumulieren und dass diese apoptotischen Blebs rasch durch Fresszellen aufgenommen werden können. Weiterhin konnten wir darstellen, dass apoptotische Blebs die Sekretion von Interferon-alpha (IFN-alpha, ein „Marker-Zytokin" des SLE) durch sog. plasmazytoide dendritische Zellen verursachen können. Diese Daten bringen erstmals den apoptotischen Zelltod mit einer erhöhten IFN-alpha Sekretion in Verbindung. Weiterhin stellten wir fest, dass durch apoptotische Blebs zwar eine Reifung sog. dendritischer Zellen induziert wird, diesen Zellen jedoch die Fähigkeit zur Induktion einer Immunantwort verloren geht. Im Gegensatz dazu behalten dendritische Zellen von SLE Patienten nach Stimulation durch apoptotische Blebs diese Fähigkeit bei. Insgesamt konnten wir durch unsere Forschungsergebnisse neue Prinzipien aufzeigen die an der Entstehung des SLE beteiligt sind. Insbesondere konnten wir eine Bedeutung von apoptotischen Blebs in der Pathogenese dieser Erkrankung herausstellen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Apoptotic bodies derived from apoptotic lymphoblasts contain a distinct pattern of antigens. Autoimmunity. 2007 Jun; 40(4):340-341
Schiller M, Blank N, Franz S, Gaipl US, Ho AD, Lorenz HM
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Purified apoptotic bodies stimulate plasmacytoid dendritic cells to produce IFN-alpha. Autoimmunity. 2007 Jun; 40(4):331-332
Heyder P, Bekeredjian-Ding I, Parcina M, Blank N, Ho AD, Herrmann M, Lorenz HM, Heeg K, Schiller M
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Autoantigens are translocated into small apoptotic bodies during early stages of apoptosis. Cell death Differ 2008 Jan;15(1):183-91. Epub 2007 Okt 12
Schiller M, Bekeredjian-Ding I, Heyder P, Blank N, Ho A.D. and Lorenz HM
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Hypothesis: Human serum-borne albumin bound lipids promote cellular survival after apoptosis induction by a variety of stimuli. Apoptosis. 2008 Feb; 13(2):319-28. Epub 2007, Dec 18
Schiller M, Franz S, Heyder P, Voll RE, Gaipl US, Lorenz HM, Kalden JR and Herrmann M
