Beta2-Integrin-vermittelte Migration in neutrophilen Granulozyten
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Adhäsionsmoleküle der β2-Integrine spielen eine zentrale Rolle für die Funktion von neutrophilen Granulozyten im Kontext der akuten Entzündungsreaktion. So vermitteln sie die adhäsiven Interaktionen dieser Zellen, die für ihre Rekrutierung zum Entzündungsort unerlässlich sind. Darüber hinaus leiten sie Signale in die Zelle, die zur Steuerung verschiedener Funktionen unabdingbar sind. Die Tyrosinkinase Syk nimmt eine Schlüsselposition in der β2-Integrin-vermittelten Signaltransduktionskaskade, dem sogenannten Outside-in Signaling, ein. In dem vorliegenden Projekt wurden die Signalwege downstream von Syk genauer charakterisiert. Hierbei zeigte sich, dass neben Vav und der PI3-Kinase insbesondere das Aktin-bindende Protein mAbp1 eine große Relevanz für die β2-Integrin-vermittelten Neutrophilenfunktionen hat. Dieses Molekül ist essentiell für die β2-Integrin-vermittelte Phagozytose und die Adhäsion unter Flussbedingen. Demgegenüber hatte die Abwesenheit von mAbp1 keinen Einfluss hat die Adhäsion unter statischen Bedingungen. Da die Regulation der Integrinaffinität für die Kontrolle der Integrinfunktion unter Flussbedingungen unabdingbar ist, wurde untersucht, ob mAbp1 eine Bedeutung für die Regulation der Bindungsaffinität der β2-Integrin hat. Es zeigte sich, dass mAbp1 für die Ausbildung von hochaffinen Integrinclustern unter Flussbedingungen wichtig war. Somit scheint die Funktion von mAbp1 insbesondere in Situationen bedeutsam zu sein, in denen eine Kraft auf das Integrin einwirkt. Dies deutet daraufhin, dass mAbp1 die duale Funktion der β2-Integrine, Signale in die Zelle zu leiten und eine Verknüpfung zum Zytoskelett herzustellen, auf molekularer Ebene vereint. Für diese Funktion ist mAbp1 hervorragend geeignet, da es sowohl über Aktin-bindende Domänen sowie über eine SH3-Domäne verfügt, die spezifische Protein-Protein-Interaktionen vermitteln kann. Weiterführende Studien sind erforderlich, um die Rolle von mAbp1 in der Integrinbiologie genau zu verstehen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2007). Neutrophil activation via β2 integrins (CD11/CD18): molecular mechanisms and clinical implications. Thromb Haemost 98:262-273. Review
Schymeinsky, J., Mócsai, A., Walzog, B.
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(2007). Spleen tyrosine kinase Syk is critical for sustained leukocyte adhesion during inflammation in vivo. BMC Immunology 8, 31
Frommhold, D., Mannigel, M., Schymeinsky, J., Mocsai, A., Poeschl, J., Walzog, B., Sperandio, M.
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(2007). Syk-mediated translocation of PI3K delta to the leading edge controls lamellipodium formation and migration of leukocytes. PLoS One 2:e1132
Schymeinsky, J., Then, C., Sindrilaru, A., Gerstl, R., Jakus, Z., Tybulewicz, V.L., Scharffetter-Kochanek, K., Walzog, B.
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(2009). A fundamental role of mAbp1 in neutrophils: impact on β2 integrin-mediated phagocytosis and sustained adhesion in vivo. Blood 114, 4209-4220
Schymeinsky, J., Gerstl, R., Mannigel, I., Niedung, K., Frommhold, D., Panthel, K., Heesemann, J., Sixt, M., Quast, T., Kolanus, W., Mocsai, A., Wienands, J., Sperandio, M., Walzog, B.
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(2010). Neutrophil functions and autoimmune arthritis in the absence of p190RhoGAP: Generation and analysis of a novel null mutation in mice. J. Immunol. 185, 3064-3075
Németh, T., Futosi, K., Hably, C., Brouns, M.R., Jakob, S.M., Kovács, M., Kertész, Z., Walzog, B., Settleman, J., Mócsai, A.
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(2010). RAGE and ICAM-1 cooperate in mediating leukocyte recruitment during acute inflammation in vivo. Blood 116, 841-849
Frommhold, D., Kamphues, A., Hepper, I., Pruenster, M., Lukic, I.K., Socher, I., Zablotskaya, V., Buschmann, K., Lange-Sperandio, B., Schymeinsky, J., Ryschich, E., Poeschl, J., Kupatt, C., Nawroth, P.P., Moser, M., Walzog, B., Bierhaus, A., Sperandio, M.
