Induktion und Modulation von Entzündungsprozessen im neonatalen Tiermodell der obstruktiven Uropathie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Konnatale obstruktive Uropathien sind die häufigste Ursache chronisch terminaler Niereninsuffizienz im Kindesalter und führen zur Apoptose renaler Tubuluszellen, zu tubulärer Atrophie und interstitieller Fibröse. Eine entscheidende Rolle in der Pathogenese obstruktiver Uropathien spielt die entzündliche Infiltration der Niere mit Makrophagen. Makrophagen tragen durch die Freisetzung pro-inflammatorischer und profibrogener Zytokine, durch die Sekretion zytotoxischer Substanzen und durch die Aktivierung von Fibroblasten zur tubulointerstitiellen Gewebeschädigung bei. Im Tiermodell der konnatalen obstruktiven Uropathie konnten wir zeigen, dass Makrophagen in die neonatale ureterligierte Niere einwandern und verschiedene Adhäsionsmoleküle und Chemokine an der Makrophageninfiltration beteiligt sind. So vermitteln CCChemokine (CCL5/RANTES, CCL3/MIP-1a, CCL4/MIP-1ß) und ihre Rezeptoren (hauptsächlich CCR-1), sowie die ß2-lntegrine (vorwiegend Mac-1) die Leukozytenrekrutierung nach neonataler, unilateraler Ureterligatur (UUO). Die Blockade der Leukozyteninfiltration (unter Verwendung des CCR-1 Antagonisten BX471, bzw. in Mäusen mit selektiver Gendefizienz für LFA-1, bzw. Mac-1) reduzierte nicht nur die Makrophageninfiltration, sondern auch die tubuläre Apoptose, tubuläre Atrophie und interstitielle Fibröse bei obstruktiver Uropathie. Neonatale gendefiziente Mäuse für RAGE, bzw. RAGE/1CAM-1 mit UUO zeigten eine deutliche Reduktion interstitieller Fibröse, die unabhängig von der Leukozytenrekrutierung und NF-KB-Aktivierung war. Wir konnten zeigen, dass Leukozyten die Umwandlung epithelialer Tubuluszellen in aktivierte Myofibroblasten (EMT) stimulieren, einen Prozess, der in der Pathogenese renaler Fibröse eine wichtige Rolle spielt. Der Nachweis inflammatorischer Zellen sowie die erfolgreiche Blockierung der Entzündungsreaktion können zur Entwicklung neuer diagnostischer und therapeutischer Konzepte bei obstruktiven Uropathien beitragen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Cachat F, Lange-Sperandio B, Chang AY, Kiley SC, Thornhill BA, Forbes MS, and Chevalier RL (2003) Uretera! obstruction in neonatal mice elicits segmentspecific tubular cell responses leading to nephron loss. Kidney Int 63: 564-575
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Lange-Sperandio B, Forbes MS, Thornhill B, Okusa MD, Linden J, Chevalier RL (2005) A2A adenosine receptor agonist and PDE 4 inhibition delays inflammation but fails to reduce injury in experimental obstructive nephropathy. Nephron Exp Nephrol 100e:113-123
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Lange-Sperandio B, Fulda S, Vandewalle A, and Chevalier, RL (2003) Macrophages induce apoptosis in proximal tubule cells. Pediatr Nephrol. 18: 335-341
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Lange-Sperandio B, Schimpgen K, Rodenbeck B, Chavakis T, Bierhaus A, Nawroth P, Thornhill B, Schaefer F and Chevalier RL (2006) Distinct roles of Mac-1 and its counter-receptors in neonatal obstructive nephropathy. Kidney Int 69:81-8
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Lange-Sperandio B, Sperandio M, Nawroth P, Bierhaus A (2007) RAGEsignaling in cell adhesion and inflammation. Current Ped Reviews 3: 1-9
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Lange-Sperandio B, Trautmann A, Eickelberg O, Jayachandran A, Oberle S, Schmidutz F, Rodenbeck B, Hömme M, Horuk R, Schaefer F (2007) Leukocytes induce epithelial-mesenchymal transition after unilateral ureteral obstruction in neonatal mice AmJPathol 171:861 -871
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Sperandio M, Lange-Sperandio B, Linderkamp O, Leo A (2004) Leukocyte rolling: does it have a role in disease prevention? Vase Dis Prey 3(1): 185-195
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Villegas G, Lange-Sperandio B, and Tufro A (2005) Autocrine and paracrine functions of vascular endothetial growth factor in renal tubular epithelial cells. Kidney Int 67:449-457
