FHL2 modulierte Osteoblastenaktivität: Ein neuer Weg zur Inhibition von Osteoporose
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Lsd1 ist ein Protein-Protein Interaktionen vermittelndes Protein mit einem sehr beschränktem Expressionsmuster, dass die Knochensubstanz bildenden Osteoblasten beinhaltet. Wir konnten nachweisen, dass Fhl2 in vitro und in vivo spezifisch die Aktivität der Osteoblasten verstärkt. Diese anabole Funktion wird wenigstens teilweise durch die Interaktion mit dem bekannten Transkriptionsfaktor Runx2 vermittelt. Runx2 ist entscheidend sowohl an der Differenzierung als auch Funktion von Osteoblasten beteiligt. Fhl2 bildet zusammen mit Runx2 einen Proteinkomplex auf der chromatiniserten DNA und verstärkt dessen transkriptionelle Aktivität. Wir konnten eine Reihe weiterer Proteine identifizieren, die mit Fhl2 in Osteoblasten interagieren. Zu diesem gehörten unter anderem die Histondemethylase Lsd1 und der Deacetylaseinhibitor Ccar2. Letzteres war das einzige Fhl2-interagierende Protein, das einen Effekt auf die Aktivität von Osteoblasten in der Zellkultur hatte. Ccar2 bindet in den Osteocalcinpromotor in der Nähe von Runx2 im Kontext von acetylierten Sp1. Die Deacytelase Sirt1 interagiert mit beiden Proteinen, deacetyliert Sp1 und vermindert so den aktivierenden Einfluss auf die Osteocalcinpromotor von Spc1 und Ccar2. Die histomorphometrische Untersuchung von Ccar2-defizienten Mäusen und der osteoblastenspezifischen Deletion von Lsd1 ergab jedoch keinen Hinweis, dass diese Proteine am Aufbau der extrazellulären Matrix beteiligt sind.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2005). EMBO J. 24(17):3049-56. Fhl2 deficiency results in osteopenia due to decreased activity of osteoblasts
Günther T, Poli C, Müller JM, Catala-Lehnen P, Schinke T, Yin N, Vomstein S, Amling M, Schüle R
