Regulation von Differenzierungsentscheidungen in der myeloiden und B-Zell-Linie durch Adhäsionsrezeptoren der Siglec-Familie

• Antragsteller: Professor Dr. Lars Nitschke
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung von 2003 bis 2009
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5412712

Die Siglecs sind inhibitorische Adhäsionsmoleküle, die auf hämatopoetischen Zellen exprimiert sind und eine hohe Spezifität für Sialinsäuren in bestimmten Verknüpfungen haben. Ein Ziel dieses Antrags ist, die Rolle von Siglecs in Differenzierungsprozessen von myeloiden und lymphoiden Vorläuferpopulationen im Knochemark zu analysieren. Dazu möchten wir zunächst die Expression von drei neu klonierten Siglec-Molekülen der Maus analysieren. Die physiologische Funktion dieser neuen Siglecs soll durch anti-Siglec Antikörperbehandlung in vivo, sowie in Differenzierungssystemen von myeloiden, bzw. lymphoiden Vorläuferzellen in vitro untersucht werden. Eine neue SiglecG knockout Maus soll eine noch detailliertere Analyse der physiologischen Bedeutung eines dieser Siglecs ermöglichen. Ein weiteres Ziel ist es, die Rolle von CD22 (Siglec-2) in der Steuerung von Linienentscheidungen innerhalb der B-Zelllinie zu untersuchen. CD22 ist ein inhibitorisches Transmembranprotein auf B-Zellen. CD22-defiziente Mäuse zeigten eine bevorzugte Reifung zu follikulären, und eine defiziente Reifung zu Marginalzonen (MZ) B-Zellen in der Milz. Der Mechanismus dieser von CD22 beeinflußten Linienentscheidungen soll durch Kreuzung von CD22-/-Mäusen mit transgenen Mäusen, in denen die MZ B-Zellen bevorzugt vorkommen, sowie durch Studien der Signalleitung von isolierten B-Zellpopulationen erarbeitet werden. Wir fanden eine CD22-Ligandenexpression auf Endothel in Sinusoiden des Knochenmark CD22 scheint als Adhäsionsmolekül die Rückwanderung von rezirkulierenden B-Zellen ins Knochenmark zu kontrollieren. Um die Interaktion von CD22 mit Endothelzell-Liganden molekular besser untersuchen zu können, wollen wir eine transformierte Knochenmarksendothelzelllinie herstellen. Mit einer bald zur Verfügung stehenden CD22knockin Mauslinie, in der die Adhäsionsdomäne mutiert ist, möchten wir die Fragestellung klären, ob CD22 das Schicksal von B-Zellen eher über seine inhibitorische Signalleitung oder über Ligandenbindung steuert.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen