Regulation von Differenzierungsentscheidungen in der myeloiden und B-Zell-Linie durch Adhäsionsrezeptoren der Siglec-Familie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Dieses Projekt beschäftigte sich mit der biologischen Funktion von zwei inhibitorischen Rezeptoren auf B-Zellen, nämlich CD22 und Siglec-G. CD22 ist ein schon länger bekannter inhibitorischer Co-Rezeptor auf der B-Zellmembran, der die Signale, die durch den Antigenrezeptor eingeleitet werden, insbesondere Calcium-Signale, hemmt. CD22 ist auch ein Adhäsionsprotein, das durch Bindung an Liganden Zell-Zell.Kontakt induzieren kann. CD22- Liganden sind Liganden, die alpha2,6-verknüpfte Sialinsäuren, bestimmte Zuckerstrukturen, tragen. CD22 reguliert die Wanderung von reifen B-Zellen zurück ins Knochenmark. Dabei bindet CD22 an Liganden, die in Sinusoiden auf Knochenmarksendothel exprimiert sind. Diesen Vorgang haben wir genauer untersucht und gefunden, dass die Wanderung von B-Zellen ins Knochenmark auch reduziert ist, wenn alpha2,6-verknüpfte Sialinsäuren in einer Mauslinie nicht mehr exprimiert werden können, in der das verantwortliche Enzym ausgeschaltet ist. Bestimmte Mausstämme, die eine Autoimmunkrankheit entwickeln, die Lupus Erythematosus ähnelt, exprimieren ein seltenes CD22-Allel. Dieses seltene CD22-Allel wird daher als möglicher genetischer Risikofaktor für die murine Autoimmunität angenommen. Wir zeigten, dass das CD22 Protein von diesem CD22 Allel verkürzt ist und nicht mehr gut Liganden binden kann. Damit könnte es einen funktionellen Zusammenhang zwischen Verlust von CD22-Funktionen und muriner Autoimmunität geben. Siglec-G ist ein neuer, von uns identifizierter inhibitorischer Rezeptor auf B-Zellen. Eine von uns generierte Siglec-G-defiziente Maus zeigte, dass Siglec-G ein inhibitorischer Rezeptor speziell für B l-Zellen ist. B l-Zellen sind besondere B-Zellen, die sogenannte natürliche Antikörper produzieren, Antikörper, die ohne Infektion bereits vorhanden sind und zu einer schnellen Abwehr von bakteriellen Infektionen dienen. Zusätzlich sezernieren B l-Zellen autoreaktive Antikörper, deren Funktion noch unklar ist. Siglec-G-defiziente Mäuse hatten 10-fach erhöhte Zahlen von B l-Zellen und stark erhöhte Spiegel an natürlichen Antikörpern. Obwohl auch Autoantikörper der Klasse IgM erhöht waren, zeigten die Mäuse keine Erhöhung von IgG Antikörpern und keine Autoimmunkrankheit. Diese Ergebnisse sind bedeutsam, weil mit Siglec-G ein neues hemmendes Protein des Immunsystems entdeckt worden ist, das anti-bakterielle Antikörperantworten und die Entstehung von Autoimmunität kontrollieren könnte. Weitere Untersuchungen zur Funktion von Siglec-G sind dafür aber noch notwendig.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- (2004) Molecular interactions regulate BCR signal inhibition by CD22 and CD72. Trends Immunol, 25, 543-50
Nitschke, L. and Tsubata, T.
- (2004) The murine inhibitory receptor mSiglec-E is expressed broadly on cells of the innate immune system whereas mSiglec-F is mostly restricted to eosinophils. EurJImmunoL 34, 1175-84
Zhang, J.Q., Biedermann, B., Nitschke, L. and P.C. Crocker
- (2005) Expression of aberrant Forms of CD22 on B Lymphocytes in Cd22° lupus prone mice affects ligand binding. Int. Immunol.,18: 59-68
Nitschke, L., Lajaunias, F., Moll, T., Dix, C., Parkhouse, R.M., & S. Izui
- (2005). The role of CD22 and other inhibitory co-receptors in B-cell activation. Curr Opin Immunol. 17, 290-297
Nitschke, L.
- (2006) Regulation of B-cell development and B cell function by CD22 and its ligand a2,6-linked sialic acid. Int.ImmunoL, 18:603-611
Ghosh, S., Bandulet, C. and Nitschke, L.
- (2007) Siglec-G is a Bl cell-inhibitory receptor that controls expansion and calcium signaling of the Bl cell population. Nat lmmunol. 8:695-704
Hoffmann A, Kerr S, Jellusova J, Zhang J, Weisel F, Wellmann U, Winkler TH, Kneitz B, Crocker PR, Nitschke L
