Role of the adaptor protein disabled-2 in cytokine signeling of hematopoictic cells
Final Report Abstract
Das „Icsbp" genannte Protein ist ein sogenannter Transkriptionsfaktor. Dieses Eiweiß reguliert die Produktion vieler anderer Proteine insbesondere in den Zellen des Immunsystems. Darüber hinaus beeinflußt es auch die Entwicklung vieler reifer Immunzellen aus Stammzeilen. Bei Leukämien des Menschen wird oft beobachtet, daß Icsbp vermindert gebildet wird. Der Veriust des Proteins ICSBP führt bei Mäusen zu einer Erkrankung, die der menschlichen Erkrankung der „chronischen myeloischen Leukämie" sehr ähnelt. In beiden Fällen kommt es zu einer sehr starken Vermehrung von Zellen der Immunabwehr, den sogenannten „neutrophilen" Granulozyten. Letztendlich führt die überschießende Vermehrung dieser Abwehrzellen zum Tod. Würde man verstehen, wie ICSBP diese Zellentwicklung reguliert und wieso der Veriust von ICSBP zur Krebsentstehung beiträgt, könnte man solche Krebserkrankungen eines Tages besser diagnostizieren und heilen. Auch würde man besser verstehen, wie der Körper in der Lage ist, aus wenigen Stammzellen viele spezialisierte Zellen der Immunabwehr zu generieren. Die Hypothese aus Vorbefunden, daß Icsbp das Protein Dab-2 während der Blutzellentwicklung reguliert, konnten wir nicht belegen. Auch spielt Dab-2 keine entscheidende Rolle im Immunsystem. Dagegen konnten wir zum ersten Mal zeigen, daß Icsbp wichtig für die Entwicklung von sogenannten eosinophilen Granulozyten ist. Dieser Befund war unerwartet und überraschend. Diese eosinophilen Zellen färben sich mit den zur Zellfärbung eingesetzten Farbstoffen rötlich („eoa": Göttin der Morgenröte) an, während sich die Granula der oben erwähnten „neutrophilen" Granulozyten nur wenig anfärben Die kurz „Eosinophilen" genannten Zellen spielen beim Menschen eine wichtige Rolle bei der Entstehung des allergischen Asthmas. Wir konnten erstmals zeigen, daß der Verlust von Icsbp dabei das Entwicklungsprogramm der Vorläuferzellen soweit verändert, daß kaum mehr Eosinophilen entstehen können. Dies ist ein wichtiger Befund, da die Entwicklung dieser Zellen bisher nur teilweise verstanden ist. Weiterhin konnten wir zeigen, daß der Veriust von Icsbp alleine nicht ausreichend ist, damit Krebserkrankungen im blutbildenden System von Mäusen entstehen können. Es bedarf dazu noch anderer Veränderungen. Eine solche Veränderung konnten wir identifizieren, indem wir Mäuse, die Icsbp nicht bilden können in Mäuse kreuzten, die das Protein „Neurofibromin" nur vermindert produzieren können. Bei dieser Kombination von Mutationen kommt es nun zur Entstehung von Leukämien. Aus dieser einen Kombination von genetischen Veränderungen, aber nicht, wenn diese jeweils einzeln vorliegen, entwickeln sich jedoch verschiedene Arten von Leukämien. Aggressive Leukämien verändern während der malignen Transformation ihr zelluläres Aussehen und zeigen vermehrt genetische Schäden, auch, und insbesondere, im normalen Allel von Neurofibromin, während weniger aggressive Leukämien ihr zelluläres Aussehen nicht verändern und keine weiteren offensichtlichen genetischen Schäden zeigen. Warum und wie diese Leukämien entstehen ist rätselhaft. Eine Aufklärung würde sicherlich dazu beitragen, den Prozeß, wie Leukämien entstehen, besser zu verstehen.
Publications
- Prospective isolation and global gene expression analysis of the erythrocyte colony-forming unit (CFU-E). Blood. 2005;105(5):1937-45
Terszowski G, Waskow C, Conradt P, Lenze D, Koenigsmann J, Carstanjen D, Horak I, Rodewald HR
- IFN consensus sequence binding protein (Icsbp) is critical for eosinophil development. J Immunol. 2008;181(7):5045-53
Milanovic M, Terszowski G, Struck D, Liesenfeld O, Carstanjen D
