Die Bedeutung von zytosolischen und ER-residenten Proteasen für die Antigenpräsentation in Tumoren
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Es wurde in einer Vielzahl von humanen Tumoren, insbesondere Nierenzellkarzinomen, Melanomen, Ovarial- sowie Prostatakarzinomen, die ERAP1, ERAP2, THOP sowie ELAP3 Expression auf mRNA und/oder Proteinebene nachgewiesen. Dabei zeigte sich ein extrem heterogenes Expressionsmuster dieser verschiedenen zytosolischen und ER-residenten Peptidasen in den ausgewählten humanen Tumoren sowie auch in dem entsprechenden Kontrollgewebe. Diese heterogene Expression kann zum einen auf Mutationen (ERAP) beruhen, zum anderen können verschiedene regulatorische Mechanismen zugrunde liegen. Zu diesen zählen neben der transkriptionellen auch eine post-transkriptionelle Regulation. Zumindest für ERAPs können epigenetische Alterationen, die zu einer verminderten bzw. fehlenden ERAP-Expression führen, in den untersuchten Zellen ausgeschlossen werden. Blockierung von ERAP1 bzw. ERAP2 mittels siRNA ergab eine Modulation der MHC-Klasse- I-Oberflächenexpression, deren Bedeutung für die T-Zell-vermittelte Lyse derzeit getestet wird. Ebenfalls sind entsprechende ERAP-- und ERAP+-Modellsysteme generiert wurden, die derzeit expandiert werden, um vergleichende Peptidelutionen durchzuführen. Diese geplanten Untersuchungen werden eine Aussage über das ERAP-veränderte Peptidmuster geben.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Distinct molecular mechanisms leading to deficient expression of ER-resident aminopeptidases in melanoma. Cancer Immunol Immunother. 2010; 59:1273-84
Kamphausen E, Kellert C, Abbas T, Akkad N, Tenzer S, Pawelec G, Schild H, van Endert P, Seliger B
- E2F1 - a transcriptional attenuator of tapasin expression downregulated in oncogene transformed cells. J Biol Chem 2010; 285:30419-26
Bukur J, Herrmann F, Handke D, Recktenwald C, Seliger B
- T cell recognition of HLA-A2 restricted tumor antigens is impaired by the oncogene HER2/neu. Int J Cancer 2011; 128:390-401
Mimura K, Ando T, Poschke I, Mougiakakos D, Johansson C, Ichikawa J, Okita R, Nishimura M, Handke D, Krug N, Choudhury A, Seliger B, Kiessling R
