Kandidatengenanalysen für humane Adipositas unter Berücksichtigung von Kandidatengenen aus Kopplungsregionen beim Schwein

• Antragsteller: Professor Dr. Johannes Hebebrand
• Fachliche Zuordnung: Tierzucht, Tierernährung, Tierhaltung
• Förderung: Förderung von 2003 bis 2010
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5418277

• Erstellungsjahr: 2010

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Die Erforschung der genetischen Grundlagen komplexer Erkrankungen hat in den vergangenen Jahren erhebliche Fortschritte gemacht, wozu insbesondere die Etablierung genomweiter Assoziationsstudien (GWAS) beigetragen hat. Angesichts der Verfügbarkeit genomweiter Daten haben sich Kandidatengenstudien als vergleichsweise zeit-, arbeits- und kostenaufwändig erwiesen. Die Analyse unserer eigenen sowie der weltweit publizierten GWAS-Daten machte deutlich, dass sich die neu identifizierten Adipositasallele durch extrem kleine Effekte auszeichnen, die mit den ursprünglich im Antrag anvisierten Fallzahlen nicht detektierbar sind. Somit wurde es notwendig, größere Kollektive zu untersuchen. Zu berücksichtigen ist auch, dass durch den Einzug der GWAS sich die Bedingungen für die erfolgreiche molekulargenetische Analyse der Gewichtsregulation bzw. der Adipositas beim Menschen erheblich verbessert haben. Wurde bei Antragsstellung noch davon ausgegangen, dass die molekularen Fortschritte beim Schwein die Analyse beim Menschen erleichtern würden, ist aus heutiger Sicht die umgekehrte Reihenfolge zu konstatieren; validierte GWAS Befunde liefern für andere Spezies wertvolle Hinweise auf Kandidatengene. Im Rahmen des Projektes wurden Mutationsanalysen in 6 Kandidatengenen durchgeführt, neben Assoziationsstudien in weiteren Kandidatengenen wurden anhand der GWAS-Daten 2.446 SNPs in 44 Kandidatengenen re-analysiert.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Mutation analysis of the MCHR1 gene in human obesity. Eur J Endocrinol. 2005 Jun;152(6):851-62.
  Wermter AK, Reichwald K, Büch T, Geller F, Platzer C, Huse K, Hess C, Remschmidt H, Gudermann T, Preibisch G, Siegfried W, Goldschmidt HP, Li WD, Price RA, Biebermann H, Krude H, Vollmert C, Wichmann HE, Illig T, Sørensen TI, Astrup A, Larsen LH, Pedersen O, Eberlé D, Clément K, Blundell J, Wabitsch M, Schäfer H, Platzer M, Hinney A, Hebebrand J.
  
• Association of the melanocortin 4 receptor with feed intake and daily gain in F2 Mangalitsa x Piétrain pigs. Anim Genet. 2006 Jun;37(3):245-7.
  Meidtner K, Wermter AK, Hinney A, Remschmidt H, Hebebrand J, Fries R.
  
• Analysis of sequence variations in the suppressor of cytokine signalling (SOCS)-3 gene in extremely obese children and adolescents. BMC Med Genet. 2007 Apr 19;8:21.
  Hölter K, Wermter AK, Scherag A, Siegfried W, Goldschmidt H, Hebebrand J, Hinney A.
  
• Genome wide association (GWA) study for early onset extreme obesity supports the role of fat mass and obesity associated gene (FTO) variants. PLoS One. 2007 Dec 26;2(12):e1361.
  Hinney A, Nguyen TT, Scherag A, Friedel S, Brönner G, Müller TD, Grallert H, Illig T, Wichmann HE, Rief W, Schäfer H, Hebebrand J.
  
• Mutation screen and association studies in the diacylglycerol O-acyltransferase homolog 2 gene (DGAT2), a positional candidate gene for early onset obesity on chromosome 11q13. BMC Genet. 2007 May 3;8:17.
  Friedel S, Reichwald K, Scherag A, Brumm H, Wermter AK, Fries HR, Koberwitz K, Wabitsch M, Meitinger T, Platzer M, Biebermann H, Hinney A, Hebebrand J.
  
• No evidence for an involvement of variants in the cannabinoid receptor gene (CNR1) in obesity in German children and adolescents. Mol Genet Metab. 2007 Apr;90(4):429-34.
  Müller TD, Reichwald K, Wermter AK, Brönner G, Nguyen TT, Friedel S, Koberwitz K, Engeli S, Lichtner P, Meitinger T, Schäfer H, Hebebrand J, Hinney A.
  
• 'Fat mass and obesity associated' gene (FTO): no significant association of variant rs9939609 with weight loss in a lifestyle intervention and lipid metabolism markers in German obese children and adolescents. BMC Med Genet. 2008 Sep 17;9:85.
  Müller TD, Hinney A, Scherag A, Nguyen TT, Schreiner F, Schäfer H, Hebebrand J, Roth CL, Reinehr T.
  
• Evidence for an influence of TCF7L2 polymorphism rs7903146 on insulin resistance and sensitivity 3 indices in overweight children and adolescents during a lifestyle intervention. Int J Obes (Lond). 2008 Oct;32(10):1521-4.
  Reinehr T, Friedel S, Mueller TD, Toschke AM, Hebebrand J, Hinney A.
  
• Lack of association of genetic variants in genes of the endocannabinoid system with anorexia nervosa. Child Adolesc Psychiatry Ment Health. 2008 Nov 17;2(1):33.
  Müller TD, Reichwald K, Brönner G, Kirschner J, Nguyen TT, Scherag A, Herzog W, Herpertz- Dahlmann B, Lichtner P, Meitinger T, Platzer M, Schäfer H, Hebebrand J, Hinney A.
  
• Polygenic Obesity in Humans. Obesity Facts 2008;1:35–42
  Hinney A, Hebebrand J.
  
• Preferential reciprocal transfer of paternal/maternal DLK1 alleles to obese children: first evidence of polar overdominance in humans. Eur J Hum Genet. 2008 Sep;16(9):1126-34.
  Wermter AK, Scherag A, Meyre D, Reichwald K, Durand E, Nguyen TT, Koberwitz K, Lichtner P, Meitinger T, Schäfer H, Hinney A, Froguel P, Hebebrand J, Brönner G.
  
• Association studies on ghrelin and ghrelin receptor gene polymorphisms with obesity. Obesity (Silver Spring). 2009 Apr;17(4):745-54.
  Gueorguiev M, Lecoeur C, Meyre D, Benzinou M, Mein CA, Hinney A, Vatin V, Weill J, Heude B, Hebebrand J, Grossman AB, Korbonits M, Froguel P.
  
• Gastric inhibitory polypeptide receptor: association analyses for obesity of several polymorphisms in large study groups. BMC Med Genet. 2009 Mar 2;10:19.
  Vogel CI, Scherag A, Brönner G, Nguyen TT, Wang HJ, Grallert H, Bornhorst A, Rosskopf D, Völzke H, Reinehr T, Rief W, Illig T, Wichmann HE, Schäfer H, Hebebrand J, Hinney A.
  
• Increased constraints on MC4R during primate and human evolution. Hum Genet. 2009 Jan;124(6):633-47.
  Hughes DA, Hinney A, Brumm H, Wermter AK, Biebermann H, Hebebrand J, Stoneking M.
  
• Leptin-mediated neuroendocrine alterations in anorexia nervosa: somatic and behavioral implications. Child Adolesc Psychiatr Clin N Am. 2009 Jan;18(1):117-29.
  Müller TD, Föcker M, Holtkamp K, Herpertz-Dahlmann B, Hebebrand J.
  
• Lifestyle intervention in obese children with variations in the melanocortin 4 receptor gene. Obesity (Silver Spring). 2009 Feb;17(2):382-9.
  Reinehr T, Hebebrand J, Friedel S, Toschke AM, Brumm H, Biebermann H, Hinney A.
  
• Non-replication of an association of CTNNBL1 polymorphisms and obesity in a population of Central European ancestry. BMC Med Genet. 2009 Feb 19;10:14.
  Vogel CI, Greene B, Scherag A, Müller TD, Friedel S, Grallert H, Heid IM, Illig T, Wichmann HE, Schäfer H, Hebebrand J, Hinney A.
  
• Procolipase Gene: No Association with Early-Onset Obesity or Fat Intake. Obesity Facts 2009;2:000–000
  Wermter AK, Scherag A, Hölter K, Reichwald K, Lichtner P, Siegfried W, Blundell J, Lawton C, Whybrow S, Stubbs Jj Arch JR, Meitinger Tl Platzer M, Hinney A, Hebebrand J.