Die Bedeutung der 5-Lipoxygenase für die Tumorgenese des Pankreas
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die 5-LOX wird in den Stadien der Pankreaskarzinogenese (PanlNs und IPMNs) und beim Pankreaskarzinom überexprimiert. Dies belegen die Ergebnisse aus den immunhistochemischen Färbungen und real time RT-PCR Analysen an humanen Pankreasgeweben. In vitro führt die Überexpression der 5-LOX oder die Zugabe seiner Metaboliten (5-HETE, LTB4) zur Stimulation des Zellwachstums von Karzinomzellen und bovinen immortalisierten Pankreasgangzellen. Der Stellenwert der 5-LOX für die Pankreaskarzinogenese bleibt jedoch unklar. Zumindest in den Versuchen mit transgenen Mäusen bestätigte sich nicht, dass das Fehlen der 5-LOX die Tumorentstehung oder Metastasierung hemmen würde, anders als es die bisherigen in vitro Versuche und Experimente mit ortho- und heterotoper Tumorzellimplantation vermuten ließen. Aus bisher unklaren Gründen versterben Mäuse des genutzten Tumormodells nach Einkreuzung des 5-LOX-/- signifikant früher, ohne Veränderungen bei Tumorwachstum und Metastasierung ausmachen zu können. Dennoch scheint die 5-LOX eine gewichtige Rolle bei der Tumorgenese zu spielen, wie erst eine kürzlich publizierte Arbeit zur chronisch myeloischen Leukämie zeigte. Der Arachidonsäurestoffwechsel ist ein komplexes und fein ausbalanciertes System der Lipoxygenasen, mit verschiedenen Interaktionen, sodass eine alleinige Beeinflussung der 5-LOX offenbar nicht ausreicht, um die Tumorbiologie zu verändern. Downstream im 5-LOX Pathway kommt dem Leukotriene B4 Rezeptor BLT2 eine gewichtige Rolle zu, da dieser Rezeptor selektiv überexprimiert wird und seine Stimulation das Tumorzellwachstum fördert. Bedeutsam ist sicher, dass BLT2 wahrscheinlich auch als Effektor für andere Lipoxygenasen fungiert. Es kann demzufolge spekuliert werden, dass der alleinige Verlust der 5-LOX Expression z.B. über BLT2 kompensiert werden kann. Die Arbeiten zur „Bedeutung des Lipoxygenasestoffwechsels für die Pankreaskarzinogenese" sind mit diesem Projekt nicht abgeschlossen und werden vom Antragsteller fortgeführt.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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5-lipoxygenase, a marker for early pancreatic intraepithelial neoplastic lesions. Cancer Res., 65: 6011-6016, 2005
Hennig, R., Grippo, P., Ding, X. Z., Rao, S. M., Buchler, M. W., Friess, H., Talamonti, M. S., Bell, R. H. and Adrian, T. E.
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LY293111 improves activity of gemcitabine on pancreatic cancer in a fluorescent orthotopic model in athymic mice. Neoplasia, 7: 417-425. 2005
Hennig, R., Ventura, J., Segersvard R, Ward E, Ding X.-Z., Iwamura T., Jovanovic B., Rao, S. M., Bell, R. H., and Adrian, T. E.
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BLT2 is Expressed in PanINs, IPMNs, Pancreatic Cancer and Stimulates Tumor Cell Proliferation. Br. J. Cancer, 7;99(7):1064-73, 2008
Hennig, R., Osman, T., Esposito, I., Giese, N., Rao, S.M., Ding, X.Z., Tong, W.G., Büchler, M.W., Yokomizo, T., Friess, H. and Adrian, T.E.
