Komorbidität Depression - kardiovaskuläre Erkrankungen: Zusammenhänge zwischen Polymorphismen des ACE- und Gß3-Gens mit Entzündungsmarkern und Veränderungen der Carotis-Intima-Media-Dicke (IMD) als Risikofaktoren der Arteriosklerose bei Patienten mit depressiven Erkrankungen und koronarer Herzerkrankung (KHE)
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Komorbidität depressiver und kardiovaskulärer Erkrankungen beeinflusst die Mortalität betroffener Patienten vermutlich durch eine veränderte Lebensführung und biologische Krankheitsfaktoren. Depressive Störungen erhöhen das Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen, bei koronarer Herzerkrankung (KHE) steigt die Mortalität durch eine depressive Störung. Das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) beeinflusst neben der Blutdruckregulation auch die Aktivität der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren (HPA)-Achse. Es ist daher ein Kandidatengen für die Suszeptibilität für kardiovaskuläre Erkrankungen sowie für die affektiver Störungen. Es wurde daher untersucht, ob Varianten des ACE-Gens zur Suszeptibilität für eine unipolare Major Depression oder für eine koronare Herzerkrankung beitragen. Zudem wurde untersucht, ob funktionelle Parameter, wie die ACE Serumaktivität und die Aktivität der HPA-Achse, beeinflusst werden. Zusätzlich wurden klinische Risikofaktoren und Entzündungsbiomarker bei depressiven Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen untersucht. Zwei SNPs innerhalb des ACE-Gens waren hochsignifikant mit unipolarer Major Depression assoziiert. Die Assoziation eines SNP (rs4291) innerhalb der Promoter-Region des ACE-Gens mit unipolarer Depression konnte in einer Replikationsstichprobe bestätigt werden. Das T-Allel dieses SNP war nicht nur mit Depressionen, sondern auch mit höherer ACE Serumaktivität und einer verstärkten HPA-Achsen-Aktivität im kombinierten Dexamethason/Corticotropin-Releasinghormon-(Dex/CRH)-Test assoziiert. Ebenso war in einer weiteren Untersuchung eine HPA-Achsen-Überaktivität mit dem D-Allel des ACE-I/D-Polymorphismus assoziiert. Varianten des ACE-Gens wie der SNP rs4291 stellen somit einen Suszeptibilitätsfaktor für unipolare Depressionen dar. Der ACE SNP rs4291 beeinflusst zudem die ACE Serumaktivität und wie der ACE-I/D-Polymorphismus die HPA-Achsen-Aktivität und könnte daher eine pathophysiologische Verbindung des HPA- und des Renin-Angiotensin-Systems (RAS) darstellen. Einige der untersuchten Entzündungsbiomarker wie das C-reaktive Protein oder die Zytokine Interleukin-6 imd Interleukin-lß zeigten ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko bei depressiven Patienten an, das sich im Verlauf einer antidepressiven Therapie nicht verringerte, sondern eher eine Zunahme zeigte. Andere Entzündungsbiomarker, z.B. die Adhäsionsmoleküle ICAM-1 und E-Selectin sowie die üblicherweise verwendeten klinischen Risikofaktoren (Framingham-Index, Blutfettwerte, Blutdruck) waren eher ungeeignet, um ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko bei depressiven Patienten anzuzeigen. Als überraschender Befund außerhalb der in der Eingangsfragestellung untersuchten Fragen ergab sich ein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen dem Auftreten und der Intensität eines Nikotin- Abusus und Polymorphismen des ACE-Gens, der bislang noch unbekannt war (eine entsprechende Publikation wird derzeit vorbereitet). Als vorläufiges Gesamtergebnis kann festgehalten werden, dass sich neue Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen Depressionen und kardiovaskulären Erkrankungen auf genetischer Ebene ergeben haben. Möglicherweise stellen Varianten des ACE-Gens den entscheidenden pathophysiologischen Zusammenhang dar, der dringend weiterer Erforschung bedarf, um beiden Erkrankungsgruppen in Zukunft besser begegnen zu können. Die dargestellten Ergebnisse zeigen zudem, dass depressive Patienten möglicherweise von genaueren Screeninguntersuchungen zur exakten Erfassung des kardiovaskulären Risikos, die über die üblichen klinischen Routineuntersuchungen hinausgehen, und von einer gegebenenfalls einzuleitenden Primärprävention profitieren könnten.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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2006 Polymorphisms in the Angiotensin Converting Enzyme (ACE) Gene are associated with Unipolar Depression, ACE Activity and Hypercortisolism. Molecular Psychiatry Vol. 11, Nr. 11, 1003-1015
Baghai, T.C., Binder, E.B., Schule, C., Salyakina, D., Zwanzger, P., Lucae, S., Eser, D., Haberger, C., Zill, P., Ising, M., Deiml, T., Uhr, M., Illig, T., Wichmann, H.E., Modell, S., Holsboer, F., Müller-Myhsok, B., Möller, H.J., Rupprecht, R., Bondy, B.
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2007 Depressionsrisiko, Herz-Kreislauf-Risiko und Wirkung antidepressiver Therapien sind vom ACE Genotyp abhängig. Biologie in unserer Zeit Vo. 37, Nr. 5, 284-286
Baghai, T.C., Binder, E., Schüle, C., Eser, D., Müller-Myhsok, B., Möller, H.-J., Holsboer, F., Rupprecht, R., Bondy, B.
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2008 C-reactive protein is associated with polymorphisms of the angiotensin converting enzyme gene in major depressed patients. Journal of Psychiatric Research, [Epub 3/2007], Vol. 42, Nr. 2,163-165
Häfner, S., Baghai, T.C., Bedarida, G., Eser, D., Schüle, C., von Schacky, C., Rupprecht, R., Brigitta Bondy, B.
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Pathologische Varianten im Gen für das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE), BMBF Newsletter 30, Februar 2007, Thema: Polymorphisms im ACE-Gen
Baghai, T.C. et al.
