In vivo Charakterisierung von sensibilisierenden und protektiven Suszeptibilitätsfaktoren der Tumorgenese
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Akute Myeloische Leukämie (AML) ist die am häufigsten diagnostizierte akute Leukämie bei Erwachsenen. Eine der wichtigsten genetischen Veränderungen in der Gruppe dieser Leukämien, ist die t(8;21) (q22;q22) chromosomale Translokation, welche zur Expression des AML1-ETO Fusionsproteins führt. Darüber hinaus können Umweltfaktoren wie z. B. die Exposition mit Benzol die Pathogenese von t(8;21)-assoziierter AML begünstigen beziehungsweise induzieren. Trotz der eindeutigen Assoziation zwischen AML und der t(8;21) chromosomalen Läsion, gibt es bis heute kein adäquates Tiermodell, welches die Pathogenese AML1-ETO-assoziierter Leukämie präzise rekapituliert. Im Rahmen dieses Teilprojektes haben wir ein konditionales Mausmodell entwickelt, in dem AML1-ETO in hämatopoietischen Stammzellen, Vorläufern und adulten Blutzellen exogen regulierbar und reversibel exprimiert werden kann. Aktivierung von AML1-ETO in diesem Modell induzierte eine schrittweise Pathogenese, welche mit einer langen asymptomatischen Periode begann, in eine preleukämische Phase überging und dann in einer akuten Leukämie mit Multiorganinfiltration kulminierte. Aus der Analyse dieses Modells ergeben sich mehrere wichtige Erkenntnisse, welche erstmals die Funktion von AML1-ETO als Suszeptibilitätsfaktor für die Entstehung von AML aufklären: Erstens, AML1-ETO ist ein „lineage instructor“ für die normale Hämatopoiese indem es die Differenzierung von Erythrozyten, B- und T-Zellen verhindert und zur Expansion von Granulocyten-Makrophagen Vorläuferzellen (GMP) und den daraus abgeleiteten Markrophagen und Granulozyten führt. Langzeitexpression von AML1-ETO in einem Teil aller Blutzellen reicht aus, um AML induzieren. Die Größe des Pools hämatopoietischer Stammzellen (HSZ), multipotenter hämatopoietischer Progenitoren (MPP) und myeloischer und lymphoider Vorläuferzellen (CMP und CLP) wird durch AML1-ETO Expression weder während der pre-leukämischen Phase noch während der akuten Leukämie verändert. Im Knochenmark leukämischer AML1-ETO Mäuse residieren leukämische Stammzellen, welche nach Transplantation AML in Rezipienten erzeugen. Das hier generierte Mausmodell rekapituliert somit nicht nur wichtige Aspekte der menschlichen Erkrankung sondern hat direkte Implikationen für die zukünftige Entwicklung besserer Therapiestrategien.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- (2006), Oncogene-blocking therapies: new insights from conditional mouse tumor models, Curr. Cancer Drug Targets 6: 603-612
engstler, J.G., Bockamp, E.O., Hermes, M., Brulport, M., Bauer, A., Schormann, W., Schiffer, I.B., Hausherr, C., Eshkind, L., Antunes, C., Franzen, A., Krishnamurthi, K., Lausch, E., Lessig, R., Chakrabarti, T., Prawitt, D., Zabel, B. and Spangenberg C.
- (2006), Tetracyclinecontrolled transgenic targeting from the SCL locus directs conditional expression to erythrocytes, megakaryocytes, granulocytes and c-kit expressing lineage negative hematopoietic cells, Blood 108:1533-1541
Bockamp, E., Antunes, C., Maringer, M., Heck, R., Presser, K., Beilke, S., Ohngemach, S., Alt, R., Cross, M., Sprengel, R., Hartwig, U., Kaina, B., Schmitt, S. and Eshkind L.
- (2008), Conditional transgenic mouse models: from the basics to genome-wide sets of knockouts and current studies of tissue regeneration, Regen Med. 3:217-35
Bockamp, E., Sprengel, R., Eshkind, L., Lehmann, T., Braun, J.M., Emmrich, F. and Hengstler, J.G.
- Improved models for animal research. In: Sourcebook of models for biomedical research. (Aths. Conn, P. Michael; Eds. Conn, P. Michael) Humana Press, Totowa, NJ (2008)
Sprengel, R.; Eshkind, L.; Hengstler, J.; Bockamp, E.
- (2010) Tetracycline-controlled transgene activation using the ROSA26-iM2-GFP knock-in mouse strain permits GFP monitoring of DOX-regulated transgene-expression. BMC Dev Biol. 10: 95
Wörtge, S., Eshkind, L., Cabezas-Wallscheid, N., Lakaye, B., Kim, J., Heck, R., Abassi, Y., Diken, M., Sprengel, R. and Bockamp E.
- (2010), Stem cells in chemical carcinogenesis. Arch. Toxicol. 84: 245-251
Dietrich, C., Weiss, C., Bockamp, E., Brisken, C., Roskams, T., Morris, R., Oesch-Bartlomowicz, B. and Oesch, F.
