Mechanismen der postischämischen Insulinwirkung auf das Herz
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Wir haben die Entwicklung einer Herzinsuffizienz durch Drucküberlastung in der Ratte charakterisiert. Wir zeigen, dass die Entwicklung durch Phasen der kompensierten Hypertrophie, gefolgt von Herzinsuffizienz mit erhaltener systolischer Funktion ge-kennzeichnet ist und schließlich nach 20 Wochen in einer Herzinsuffizienz mit systoli-scher Dysfunktion endet. Dieser Ablauf simuliert die Entstehung einer Aortenstenose in Patienten. Die frühen Zeichen einer Herzinsuffizienz bei der Ratte (erhöhtes Lungen- zu Körpergewicht, reduzierte Substratoxidation und Herzleistung ex vivo) treten bereits einige Wochen vor dem Erscheinen klinischer Zeichen einer Herzinsuffizienz auf und auch bevor eine kontraktile Dysfunktion durch Echokardiographie diagnostiziert werden kann. Wir konnten weiterhin feststellen, dass in Herzen mit Drucküberlastung und erhaltener kontraktiler Funktion eine eingeschränkte Insulinempfindlichkeit vorliegt. Daraufhin haben wir uns entschlossen, diese bisher nicht beschriebenen Ver-änderungen genauer zu untersuchen. Während dieser Entwicklung tritt eine Insulinre-sistenz auf. Diese konnte bereits vor dem Auftreten der kontraktilen Dysfunktion fest-gestellt werden. Wir glauben, dass diese Insulinresistenz für die Entwicklung einer Herzinsuffizienz entscheidend sein kann oder diese zumindest begünstigt. Um den Mechanismus der Insulinresistenz genauer zu untersuchen, wurde die Insulinsignal-kaskade genauer analysiert. Wir konnten zeigen, dass die Signalmoleküle Akt und IRS-1 als Ursache für die Insulinresistenz eher unwahrscheinlich sind. Hingegen haben wir eine Erhöhung der Aktivität der PTP1B (Proteintyrosinphosphatase 1B) gefunden, die den Insulinrezeptor inaktivieren und damit die Signalübertragung verhindern kann. Wir fanden in unserem Tiermodell immer dann eine erhöhte Aktivität der PTP1b wenn eine Insulinresistenz vorlag. Wir haben weiterhin die Relevanz dieses Mechanismus für den Menschen untersucht. In Ventrikelproben von Patienten ohne Aortenstenose, mit Stenose bei erhaltener kontraktiler Funktion und mit Stenose und eingeschränkter kontraktiler Funktion wurde die Aktivität der PTP1B untersucht. Deren Aktivität ist bei eingeschränkter Ventrikelfunktion erhöht und bestätigt damit die Relevanz unseres Tiermodells.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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