Intestinale lymphoide Strukturen in der murinen, chronisch-entzündlichen Darmerkrankung
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Der adoptive Transfer von CD4+ T-Zellen in einen lymphopenen Rezipienten löst eine schwere Kolitis im Empfängertier aus, die als Transferkolitis bezeichnet wird. Unklar ist, in welchem Organ bzw. anatomischem Kompartiment die pathogene T-Zell-Reaktion induziert wird. Diese Frage sollte geklärt und dabei insbesondere die Rolle isolierter Lymphfollikel (ILF) des Kolons untersucht werden. Vorbefunde hatten zur Hypothese geführt, dass Donor T-Zellen in ILF aktiviert werden. Zwar ließ sich zeigen, daß in ILF der RAG1 -/- Maus zahlreiche dendritische Zellen lokalisiert sind, die einen reifen Phänotyp exprimieren. Jedoch war die Produktion von Zytokinen, die eine TM-Reaktion induzieren bzw. eine manifeste T-Zell-Reaktion vom Th1-Typ anzeigen, in ILF niedriger als in der umliegenden Lamina propria. Um zu testen, welche Bedeutung sekundäre lymphatische Organe für die Entstehung der kolitogenen T-Zell-Reaktion besitzen, wurden splenektomierte, Lymphotoxin alpha-defiziente RAG 1 -/- Mäuse (RAG1 -/- LTa -/- SX Mäuse) verwendet, die keine Milz, keine Lymphknoten, sowie auch keine Peyer'schen Plaques und ILF besitzen. Der Rekonstitution mit naiven (CD45RBhigh) CD4+ T-Zellen führte in den RAG1 -/- LTa'A SX Mäusen zu einer schweren Kolitis, die sich in Art und Intensität nicht wesentlich von Wildtyp RAG1 -/- Kontrollen unterschied. Dies zeigt, dass eine pathogene Th1-Reaktion unabhängig von sekundärem und tertiärem lymphatischen Gewebe entstehen kann. Während sich keine Hinweise fanden, dass die Th1-Induktion in ILF stattfindet, kam es in den ILF während der Frühphase der Kolitis zu einer Akkumulation von inhibitorisch wirkenden, Foxp3+ regulatorischen T-Zellen (Treg). Diese Treg-Population wies einen ungewöhnlichen, CD25- CD103+ Oberflächenphänotyp auf. CD103+, nicht jedoch CD103- T-Zellen aus der Lamina propria rekonstituierter RAG1 -/- Mäuse konnten in vitro die IFNy-Produktion von CD4+ T-Zellen supprimieren, was zeigt, dass die CD103+ Fraktion auch funktionell regulatorische Eigenschaften besitzt. In ILF untransplantierter RAGVA Mäuse fand sich eine hohe TGFß mRNA-Expression. Da bekanntermaßen TGFß in vitro die Konversion naiver T-Zellen in Treg-Zellen unterstützt, liegt die Vermutung nahe, dass in ILF CD103+ Treg aus naiven CD4+ Donorzellen generiert werden können. Diese Annahme konnte durch Transferexperimente bestätigt werden, in denen CD103+ Treg-Zellen gleichermaßen aus unfraktionierten Donor T-Zellen und CD103- depletierten T-Zell-Transpfantaten gebildet wurden. Das hier vorgestellte Modell kann als Basis für zukünftige Experimente dienen und es ermöglichen, die Lokalisation der Treg-Entstehung sowie deren Interaktion mit pathogenen Th1-Effektor T-Zellen in der Transferkolitis zu untersuchen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Leithäuser, F., T. Meinhardt-Krajina, K. Fink, B. Wotschke, P. Möller, and J. Reimann. 2006, Foxp3-expressing CD103* regulatory T cells accumulate in dendritic cell aggregates of the colonic mucosa in murine transfer colitis. Am.J.Pathol. 168:1898-1909.
