Synthese von GE 2270 Thiazolylpeptiden
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die GE 2270 Thiazolylpeptide bilden eine Klasse von neuartigen Antibiotika. Ihre Wirkungsweise beruht auf einer Hemmung des nur in Bakterien vorkommenden Elongationsfaktors Tu. Zu Beginn unserer Arbeiten waren diese Thiazolylpeptide und kompliziertere Analoge synthetisch nicht zugänglich, der endgültige Strukturbeweis stand noch aus. Eine konvergente Synthese dieser Verbindungen, allen voran ihres wichtigsten Vertreters, des GE2270 A, sollte realisiert und die bislang unbekannte Konfiguration eines vom Phenylserin abgeleiteten Molekülteils aufgeklärt werden. In der Tat gelang durch regioselektive Übergangsmetallkatalysierte Kreuzkupplungen zunächst die Synthese eines Abbauprodukts von GE2270 A, mit deren Hilfe die Phenylserinkonfiguration als erythro-(S,S) etabliert wurde. Zur Totalsynthese des Naturstoffs mussten einige Modifikationen der ursprünglichen Strategie vorgenommen werden, wobei maßgeblich zum Erfolg beitrug, dass die Bildung des Makrolaktams durch eine intramolekulare Stille- Kreuzkupplung mit exzellenter Ausbeute (75%) gelang. Die Gesamtausbeute der hoch konvergenten Synthese betrug 4.8% in 20 Schritten.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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7 H. M. Müller, O. Delgado, T. Bach Total Synthesis of the Thiazolylpeptide GE2270 A' Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 4771-4774 Angew. Chem. 2007,119, 4855-4858
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A. Spieß, G. Heckmann, T. Bach 'Regio- and Stereo selective Synthesis of a-Chiral 2-Substituted 4-Bromothiazoles from 2,4-Dibromothiazole by Bromine-Magnesium Exchange. Building Blocks for the Synthesis of Thiazolyl Peptides and of Dolabellin' Synlett 2004, 131-133
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C. Stock, F. Höfer, T. Bach 'A Synthetic Approach to the Furanocembrane Carbon Skeleton by a Regioselective Bromine-Magnesium Exchange Reaction* Synlett 2005, 511-513
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G. Heckmann, T. Bach 'A New Synthetic Access to the Heterocyclic Core of the GE 2270 Antibiotics. Structure Elucidation of a Major Degradation Product* Angew. Chem, Int. Ed. 2005, 44, 1199-1201 Angew. Chem. 2005, 777, 1223-1226
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O. Delgado, G, Heckmann, H. M. Müller, T. Bach 'Synthesis and Configurational Assignment of the Aminoalcohol in the Eastern Fragment of the GE2270 Antibiotics by Regio- and Stereoselective Addition of 2-Metalated 4-Bromothiazoles to a-Chiral Electrophiles' J. Org. Chem. 2006, 71, 4599-4608
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S. Schröter, C. Stock, T. Bach 'Regioselective Cross-coupling Reactions of Multiple Halogenated Nitrogen-, Oxygen-, and Sulfur-containing Heterocycles* Tetrahedron 2005, 61, 2245-2267
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S. Schröter, T. Bach 'Regioselective Suzuki Cross-coupling Reactions at the 2-Position of Di- and Tribrominated Pyrroles' Synlett 2005,1957-1959
