Allogene Stammzelltransplantation zur Therapie hochmaligner Non-Hodgkin-Lymphome: Entwicklung eines murinen Modells am Beispiel des spontan entstehenden c-myc induzierten Lymphoms der Maus
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Im Zeitraum der Förderperiode konnte ein Modell zur Untersuchung des Immunescape von hochmalignen B-Zellen nach allogener Stammzelltransplantation etabliert werden. Dieses wird derzeit vor allem mit Fokus auf die Beteiligung von hämatopoetischem Stroma fortgesetzt. Das Modell spiegelt gut die Situation in der Klinik mit einem schmalen therapeutischen Fenster zwischen letaler GvHD und effektiver Tumorkontrolle wieder und erlaubt es nun die Mechanismen der lokalen (oder systemischen) Immunsuppression durch hochmaligne B-Zell-Lymphome zu untersuchen. In der syngenen Situation konnte durch Verwendung eines Modellantigens (Ovalbumin) erstmalig gezeigt werden, dass das Stroma hochmaligner Lymphome der Maus einen wesentlichen Beitrag bei der T-Zell-vermittelten Abstoßung leistet und dass die Abstoßung von Antigen-Verlust-Varianten nur effektiv funktioniert, wenn das Stroma des Lymphoms sensibel gegenüber der Wirkung von IFNγ ist. Ist der Signalweg für IFNγ im Lymphom selber blockiert, so hat dies keine Auswirkung auf eine T-Zell vermittelte Abstoßung. Wenig ist bekannt über die Wirkung des Stromas hämatopoetischer Malignome, insbesondere bei B- Zell-Neoplasien, so dass diese Untersuchungen unter Verwendung eines B-zellspezifischen Autoantigens (CD19) fortgesetzt werden sollen. Die NK-Zell-vermittelte Abstoßung leistet einen wesentlichen Beitrag zur Tumorkontrolle in unserem Modell. B-Zell-Lymphome der Maus sind sowohl in vitro, als auch in vivo ein Ziel NK-Zell-vermittelter Lyse. Die in vivo Depletion von NK-Zellen führt zu einer Kompromittierung der Abstoßung trotz effektiverer Ausbildung einer spezifischen T-Zell- Immunität. Das Zusammenspiel von NK- und T-Zell-Immunität ist hier scheinbar eng miteinander verbunden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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G-CSF treatment after myocardial infarction: impact on bone marrow-derived vs cardiac progenitor cells. Exp Hematol. 2008 Jun;36(6):695-702
Brunner S, Huber BC, Fischer R, Groebner M, Hacker M, David R, Zaruba MM, Vallaster M, Rischpler C, Wilke A, Gerbitz A, Franz WM
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High antileukemic efficacy of an intermediate intensity conditioning regimen for allogeneic stem cell transplantation in patients with high-risk acute myeloid leukemia in first complete remission. Bone Marrow Transplant. 2008 Apr;41(8):721-7
Schmid C, Schleuning M, Hentrich M, Markl GE, Gerbitz A, Tischer J, Ledderose G, Oruzio D, Hiddemann W, Kolb HJ
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Influence of polymorphism within the heme oxygenase-I promoter on overall survival and transplantation-related mortality after allogeneic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2008 Oct;14(10):1180-9
Gerbitz A, Hillemanns P, Schmid C, Wilke A, Jayaraman R, Kolb HJ, Eissner G, Holler E
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High serum concentrations of cyclosporin related to administration of tigecycline. Eur J Clin Pharmacol. 2009 Jan;65(1):101-3
Stumpf AN, Schmidt C, Hiddemann W, Gerbitz A
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Consensus conference on clinical practice in chronic graft-versus-host disease (GVHD): first-line and topical treatment of chronic GVHD. Biol Blood Marrow Transplant. 2010 Dec;16(12):1611-28
Wolff D, Gerbitz A, Ayuk F, Kiani A, Hildebrandt GC, Vogelsang GB, Elad S, Lawitschka A, Socie G, Pavletic SZ, Holler E, Greinix H
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CXCL12 mediates immunosuppression in the lymphoma microenvironment after allogeneic transplantation of hematopoietic cells. Cancer Res. 2010 Dec 15;70(24):10170-81
Dürr C, Pfeifer D, Claus R, Schmitt-Graeff A, Gerlach UV, Graeser R, Krüger S, Gerbitz A, Negrin RS, Finke J, Zeiser R
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Identification of MHC II-restricted minor histocompatibility antigens after HLA-identical stem-cell transplantation. Transplantation. 2010 Nov 15;90(9):1030-5
Milosevic S, Bachnick B, Karim K, Bornkamm GW, Witter K, Gerbitz A, Mautner J, Behrends U
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Consensus Conference on Clinical Practice in Chronic GVHD: Second-Line Treatment of Chronic Graft-versus-Host Disease. Biol Blood Marrow Transplant. 2011 Jan;17(1):1-17
Wolff D, Schleuning M, von Harsdorf S, Bacher U, Gerbitz A, Stadler M, Ayuk F, Kiani A, Schwerdtfeger R, Vogelsang GB, Kobbe G, Gramatzki M, Lawitschka A, Mohty M, Pavletic SZ, Greinix H, Holler E
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Intrathecal application of donor lymphocytes in leukemic meningeosis after allogeneic stem cell transplantation. Ann Hematol. 2011 Feb 12
Neumann M, Blau IW, Burmeister T, Tietze-Buerger C, Blau O, Gerbitz A, Uharek L, Thiel E
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Migration of bone marrow-derived cells and improved perfusion after treatment with Erythropoietin in a murine model of myocardial infarction. J Cell Mol Med. 2011 Mar 1
Brunner S, Huber BC, Weinberger T, Vallaster M, Wollenweber T, Gerbitz A, Hacker M, Franz WM
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Parathyroid hormone is a DPP-IV inhibitor and increases SDF-1-driven homing of CXCR4+ stem cells into the ischaemic heart. Cardiovasc Res. 2011 Feb 7
Huber BC, Brunner S, Segeth A, Nathan P, Fischer R, Zaruba MM, Vallaster M, Theiss HD, David R, Gerbitz A, Franz WM
