Allogene Stammzelltransplantation zur Therapie hochmaligner Non-Hodgkin-Lymphome: Entwicklung eines murinen Modells am Beispiel des spontan entstehenden c-myc induzierten Lymphoms der Maus
Final Report Abstract
Im Zeitraum der Förderperiode konnte ein Modell zur Untersuchung des Immunescape von hochmalignen B-Zellen nach allogener Stammzelltransplantation etabliert werden. Dieses wird derzeit vor allem mit Fokus auf die Beteiligung von hämatopoetischem Stroma fortgesetzt. Das Modell spiegelt gut die Situation in der Klinik mit einem schmalen therapeutischen Fenster zwischen letaler GvHD und effektiver Tumorkontrolle wieder und erlaubt es nun die Mechanismen der lokalen (oder systemischen) Immunsuppression durch hochmaligne B-Zell-Lymphome zu untersuchen. In der syngenen Situation konnte durch Verwendung eines Modellantigens (Ovalbumin) erstmalig gezeigt werden, dass das Stroma hochmaligner Lymphome der Maus einen wesentlichen Beitrag bei der T-Zell-vermittelten Abstoßung leistet und dass die Abstoßung von Antigen-Verlust-Varianten nur effektiv funktioniert, wenn das Stroma des Lymphoms sensibel gegenüber der Wirkung von IFNγ ist. Ist der Signalweg für IFNγ im Lymphom selber blockiert, so hat dies keine Auswirkung auf eine T-Zell vermittelte Abstoßung. Wenig ist bekannt über die Wirkung des Stromas hämatopoetischer Malignome, insbesondere bei B- Zell-Neoplasien, so dass diese Untersuchungen unter Verwendung eines B-zellspezifischen Autoantigens (CD19) fortgesetzt werden sollen. Die NK-Zell-vermittelte Abstoßung leistet einen wesentlichen Beitrag zur Tumorkontrolle in unserem Modell. B-Zell-Lymphome der Maus sind sowohl in vitro, als auch in vivo ein Ziel NK-Zell-vermittelter Lyse. Die in vivo Depletion von NK-Zellen führt zu einer Kompromittierung der Abstoßung trotz effektiverer Ausbildung einer spezifischen T-Zell- Immunität. Das Zusammenspiel von NK- und T-Zell-Immunität ist hier scheinbar eng miteinander verbunden.
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