Molekulare Mechanismen der DC-SIGN-vermittelten Immunevasion: Entwicklung eines murinen Krankheitsmodells zur Pathogenese der Tuberkulose
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Tuberkulose ist eine chronisch-persistierende Infektion, bei der sich der Erreger, Mycobacterium tuberculosis, den vielseitigen Abwehrmaßnahmen selbst eines intakten Immunsystems entziehen kann. Humanes DC-SIGN ("Dendritic Cell-Specific ICAM-3 Grabbing Non-integrin" = CD209), ein Lektin, das spezifisch auf dendritischen Zellen (DCs) exprimiert ist, bindet mannosylierte Zellwandbestandteile von Mykobakterien. Bindung von DC-SIGN und Inhibition pro-inflammatorischer TLR-vermittelter Signalwege wurde als möglicher Immunevasionsmechanismus diskutiert. In unserem Projektvorhaben wurde ein Mausmodell zur molekularen Pathogenese der Tuberkulose etabliert, in dem die Auswirkung der transgenen Expression von humanen DC-SIGN in murinen DCs auf die Immunantwort untersucht wurde. Durch das vorgestellte Modell wurde erstmals die Funktion von humanem DC-SIGN im in vivo-Infektionsmodell bestimmt. Entgegen der Ausgangshypothese hatten DC-SIGN transgene Tiere einen Überlebensvorteil und zeigten weniger Gewebeschaden. Aufgrund des von uns generierten Mausmodells haben wir möglicherweise einen Paradigmenwechsel eingeleitet: So trägt DC-SIGN in vivo möglicherweise nicht zur Immunevasion bei, sondern ist im Falle der Tuberkulose protektiv, da geringere Immunpathologie zu beobachten ist.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Gross, O., A. Gewies, K. Finger, M. Schafer, T. Sparwasser, C. Peschel, I. Forster, and J. Ruland. Card9 controls a non-TLR signalling pathway for innate anti-fungal immunity. Nature 2006 442:651
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Heit A, F. Gebhardt, K. Lahl, M. Neuenhahn, F. Schmitz, F. Anderl, H.Wagner, T. Sparwasser, D.H. Busch, K. Kastenmüller. Circumvention of regulatory CD4+ T cell activity during cross-priming strongly enhances T cell-mediated immunity. Eur J Immunol 2008 38(6):1585.
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Klemm, S., J. Gutermuth, L. Hultner, T. Sparwasser, H. Behrendt, C. Peschel, T.W. Mak, T. Jakob, J. Ruland. The Bcl10-Malt1 complex segregates Fc epsilon RI-mediated nuclear factor kappa B activation and cytokine production from mast cell degranulation. J Exp Med 2006 203(2):337
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Lahl, K., C. Loddenkemper, C. Drouin, J. Freyer, J. Arnason, G. Eberl, A. Hamann, H. Wagner, J. Huehn, T. Sparwasser. Selective depletion of Foxp3+ regulatory T cells induces a scurfy-like disease. J Exp Med 2007 204(1):57
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Schaefer, M., N. Reiling, C. Kessner, J. Stephani, I. Taniuchi, F. Hatam, A. Yildirim, H. Fehrenbach, K. Walter, J. Ruland, H. Wagner, S. Ehlers, T. Sparwasser. Human DC-SIGN transgenic mice are less susceptible to mycobacterial infection. J Immunol 2008 15;180(10):6836
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Sparwasser T, Eberl G. BAC to immunology--bacterial artificial chromosome-mediated transgenesis for targeting of immune cells. Immunology 2007;121(3):308-13. (Review)
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Sparwasser,T., S. Gong, J.Y.H. Li, G. Eberl. A general method for the modification of different BAC types and the rapid generation of BAC transgenic mice. Genesis 2004 38(1):39
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v. Meyenn, F., M. Schaefer, H. Weighardt, S. Bauer, C.J. Kirschning, H. Wagner, T. Sparwasser. Toll-like receptor 9 contributes to recognition of Mycobacterium bovis Bacillus Calmette-Guérin by Flt3-ligand generated dendritic cells. Immunobiology 2006 211(6-8):557
