Nanopartikuläre Trägersysteme für DNA und Oligonukleotiden mit zeitlich gesteuerten Transfektionseigenschaften, basierend auf kationischen modifizierten Pfropfcopolymeren des Typs Poly(vinylalkohol)-g-Poly(D,L-laktid-co-glykolid)
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Trägersystemen für die Anwendung von siRNA und p-DNA stellen die Achillesfärse neuer Therapiekonzepte, wie die der RNA-Interferenz oder der Gentherapie dar. Ohne derartige Vektoren werden diese labilen Wirkstoffe therapeutisch nicht den Weg aus dem Labor in die Klinik finden. Die hier untersuchte Klasse bioabbaubarer Polykationen bietet gegenüber herkömmlichen Substanzen den großen Vorteil relativ untoxisch zu sein. Ferner ermöglicht sie die überraschend einfache Herstellung von Nanopartikeln, die eine Schutzwirkung gegenüber enzymatischem Abbau bewirken. Diese Nanopartikel werden effizient in Zellen aufgenommen und die "Wirkstoffe" gelangen in den Zellkern oder das Zytoplasma wo sie biologische Effekte auslösen. Eine mögliche Anwendung derartiger Vektoren ist im Bereich der Nanomedizin zu sehen, besonders in der Therapie von Krebserkrankungen. Aus wissenschaftlicher Sicht überraschend sind die Befunde zum Transfektionsmechanismus, zur überraschend geringen Zytotoxizität und zur Steuerbarkeit des Abbaumechanismus durch Modifikation der Polymerstruktur.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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C. G. Oster, M. Wittmar, U. Bakowsky, T. Kissel: DNA nano-carriers from biodegradable cationic branched polyesters are formed by a modified solvent displacement method. J Control Release 111 (2006), 371-381.
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F. Unger, M. Wittmar, T. Kissel; Branched Polyesters based on Poly[vinyl-3-(dialkylamino)alkylcarbamate-co-viny! acetate-covinyl alcohol]-graft-poly{D,L-lactide-co-glycolide): Effects of polymer structure on cytotoxicity. Biomaterials 28 (2007), 1610-1619.
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L. Dailey, M. Wittmar, T. Kissel: The role of branched polyesters and their modifications in the development of modern drug delivery vehicles. J Control Release 101 (2005), 137-149.
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L.A. Dailey, N, Jekel, L. Fink, T. Gessler, T. Schmehl, M. Wittmar, T. Kissel, W. Seeger: Investigation of the proinflammatory potential of biodegradable nanoparticle drug delivery systems in the lung. Tbx/cof Appi PharmacoS 215(2006), 100-108.
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M. Simon, I. Behrens, L.A. Dailey, M. Wittmar, T, Kissel: Nanosized insulin-complexes based on biodegradable amine-modified graft polyesters Poly[(vinyl-3-(diethylamino)-propylcarbamate-co-(vinyl acetate)-co-(vinyl alcohol)]-graft-poly(Llactic acid): Protection against enzymatic degradation, interaction with Caco-2 cell rnonolayers, peptide transport and cytotoxicity. EurJ Pharm Biopharm 66 (2007), 165-172.
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M. Simon, M. Wittmar, T. Kissel, T. Linn: Insulin containing nanocomplexes formed by self-assembly from biodegradable aminemodified poly(vinyl alcohol)-graft-poly(L-Lactide): Bioavailability and nasal tolerability in rats. Pharm Res 22 (2005), 1879-1886.
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M. Wittmar, F. Unger, T. Kissel: Biodegradable Brush-like branced polyesters containing a charge-modified poly(vinyl alcohol) bockbone as platform for drug delivery systems: Synthesis and characterization. Macromotecules 39 (2006), 1417-1424.
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M. Wittmar, J. Ellis, F. Morel I, F. Unger, J. Schumacher, C. Roberts, S. Tendier, M. Davies, T. Kissel: Biophysical and transfection studies of an amine-modified PVA for gene delivery. Bioconjugate Chem 16 (2005), 1390-1398.
