Die Rolle des potentiellen Tumorsuppressorgens SASH1 bei der Entstehung von Kolorektalkarzinomen (A13)

• Fachliche Zuordnung: Allgemein- und Viszeralchirurgie
• Förderung: Förderung von 2005 bis 2010
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5483209

SASH1 (SAM and SH3 domain containing 1) wurde als potentielles Tumorsuppressorgen bei Mammakarzinomen identifiziert. SASH1 und das lymphozytenspezifische Signal-Adapterprotein SLY1, das in unserer Arbeitsgruppe erstbeschrieben wurde, weisen eine ähnliche Domänenstruktur und eine hohe Sequenzidentität auf. Daher sollen Befunde über die anderen Mitglieder der SLY Familie dazu benutzt werden, um im Analogieschluss Hypothesen für die molekulare Funktion und Regulation von SASH1 zu bilden. Ein Import von SLY1 in den Zellkern ist für die Funktion in vivo unabdingbar. Die N-terminale Domäne von SASH1 transloziert ebenfalls in den Zellkern; die Bedeutung der Kernlokalisierung für die Funktion von SASH1 soll daher in der beantragten Förderperiode näher untersucht werden. Untersuchungen in der laufenden Förderperiode zeigten weiterhin, dass SASH1 die Ausbildung von Lamellipodien induziert und dort mit dem Onkoprotein Cortactin interagiert. Cortactin aktiviert die Polymerisation von Aktinfilamenten und spielt eine Rolle bei tumor-biologisch wichtigen Prozessen, so etwa der Zellmigration und der Kontrolle des EGFR-Signalwegs. Die Expression von SASH1 beeinflusste zudem die Zelladhäsion an extrazelluläre Matrix. Als Arbeitshypothese postulieren wir daher, dass SASH1-defiziente Tumorzellen ein verstärktes metastatisches und invasives Potential aufweisen. Eine konditionale, gewebsspezifische SASH1-defiziente Mauslinie auf Basis des Cre/LoxP-Systems wurde in der laufenden Antragsperiode generiert. Damit soll die Funktion von SASH1 bei der Tumorgenese im Darmtrakt überprüft werden und eine Rolle von SASH1 in der Regulation der EGFR-Signaltransduktion und des Zytoskeletts untersucht werden.

• DFG-Verfahren: Sonderforschungsbereiche
• Teilprojekt zu: SFB 456: Zielstrukturen für selektive Tumorinterventionen
• Antragstellende Institution: Technische Universität München (TUM)
• Teilprojektleiter: Professor Dr. Bernhard Holzmann; Professor Dr. Klaus-Peter Janssen