Bioinformatische Struktur- und Interaktionsanalysen bei HCV
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Dieses Teilprojekt beschäftigte sich in silico mit der Struktur und Funktion von HCV-Proteinen und ihren humanen und viralen Interaktionspartnern. Zudem wurden Sequenzmutationen auf die Struktur abgebildet, ihre funktionellen Effekte evaluiert und für weitere Experimente vorhergesagt. Die strukturelle Netzwerkmodellierung ermöglichte auch die funktionelle Interpretation von Resistenzmutationen gegen spezifische Inhibitoren. Konkret gab es drei Ziele, die im Laufe des Teilprojekts alle erreicht wurden: (i) Proteinstrukturanalysen, (ii) Strukturbasierte Resistenzanalyse und -vorhersage und (iii) Funktionelle Proteininteraktionsanalysen. Hinsichtlich der Ziele (i) und (ii) wurden in Kooperation mit TP3 neuartige Computerwerkzeuge zur Analyse molekularer Mechanismen durch Residuen-Interaktionsnetzwerke (RIN) von Proteinen entwickelt (RINalyzer und RINerator, http://www.rinalyzer.de/). Diese wurden erfolgreich zur Charakterisierung von Resistenzmechanismen bei Proteaseinhibitoren sowie zur näheren Charakterisierung von molekularen Prozessen bei der RNA-Replikation und viralen Proteinkomplexbildung eingesetzt. Die Resistenzdaten wurden aus dem KFO-Zentralprojekt sowie aus TP2 und TP9 zur Verfügung gestellt. Zudem wurde in Zusammenarbeit mit TP3 das virale NS4B-Protein strukturell modelliert und seine Funktion als Dimer näher analysiert. In Hinblick auf Ziel (iii) wurde eine neue Bioinformatikmethode zur Bestimmung der jeweils miteinander interagierenden Proteinregionen entwickelt. Zusätzlich wurde die funktionelle Ähnlichkeitsanalyse interagierender Proteine durch eine entsprechende Erweiterung des FunSimMat-Webservice ermöglicht. Außerdem wurde das weltweite Datenaustauschsystem DASMI bzw. PSISCORE entwickelt, das Konfidenzwerte für Proteininteraktionen zur Verfügung stellt. Schließlich wurden in einer sehr umfangreichen Studie basierend auf der RNA-Interferenztechnik Netzwerke von Proteininteraktionen analysiert, um potentielle humane Wirtsfaktoren für HCV und Zielmoleküle für Medikamente gegen die virale Replikation zu identifizieren. Hierbei konnte experimentell eine humane Lipidkinase als besonderes Zielmolekül nachgewiesen werden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2008) An integrative approach for predicting interactions of protein regions. Bioinformatics 24:i35-i41
S.E. Schelhorn, T. Lengauer, M. Albrecht
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(2008) Molecular basis of telaprevir resistance due to V36 and T54 mutations in the NS3-4A protease of the hepatitis C virus. Genome Biol. 9:R16
C. Welsch, F.S. Domingues, S. Susser, I. Antes, et al., A. Schlicker, C. Sarrazin, M. Albrecht, S. Zeuzem, T. Lengauer
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(2009) DASMI: exchanging, annotating and assessing molecular interaction data. Bioinformatics 25:1321-8
H. Blankenburg, et al., S.E. Schelhorn, et al., T. Lengauer, M. Albrecht
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(2009) DASMIweb: online integration, analysis and assessment of distributed protein interaction data. Nucleic Acids Res. 37:W122-8
H. Blankenburg, et al., M. Albrecht
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(2010) Dimerization of the hepatitis C virus nonstructural protein 4B depends on the integrity of an aminoterminal basic leucine zipper. Protein Sci. 19:1327-1336
M.W. Welker, C. Welsch, et al., M. Albrecht, N. et al., Kronenberger, T. Lengauer, et al., S. Zeuzem, C. Sarrazin
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(2010) FunSimMat update: new features for exploring functional similarity. Nucleic Acids Res. 38:D244-8
A. Schlicker, M. Albrecht
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(2011) Analyzing and visualizing residue networks of protein structures. Trends Biochem. Sci. 36:179-82
N.T. Doncheva, et al., M. Albrecht
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(2011) PSICQUIC and PSISCORE: accessing and scoring molecular interactions. Nat. Methods 8:528-9
B. Aranda, H. Blankenburg, et al., M. Albrecht, et al.
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(2011) Recruitment and activation of a lipid kinase by hepatitis C virus NS5A is essential for integrity of the membranous replication compartment. Cell Host Microbe 9:32-45
S. Reiss, et al., T. Lengauer, M. Albrecht, et al.
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(2012) Topological analysis and interactive visualization of biological networks and protein structures. Nat. Protoc. 7:670-85
N.T. Doncheva, et al., M. Albrecht
