Genetische Variabilität und immunologische Kontrolle von Anaplasma phagoytophilum
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Anaplasma phagocytophilum ist ein Gram-negatives obligat intrazelluläres Bakterium, das über Zecken der Art Ixodes ricinus übertragen wird. Es ruft beim Menschen und verschiedenen Tierspezies akut fieberhafte Erkrankungen hervor. Während die Infektion bei Haus- und Wildtieren in Europa und Nordamerika beschrieben isl, kommt die humane Erkrankung im Gegensatz zu Nordamerika in Europa sehr selten vor. Aus Deutschland isl kein gesicherter Fall einer akuten Infektion beim Menschen bekannt. Zwei wesentliche Erklärungsmodelle kommen dafür in Betracht. Es könnte sich aufgrund des geringen Bekanntheitsgrades und der schwierigen Diagnostik der humanen granulozytären Anaplasmose um eine unterdiagnostizierte Erkrankung handeln. Andererseils besieht die Möglichkeit, dass der Erreger wirtsadaplierl ist und dass Stämme vom Tier nicht humanpathogen sind. Um dieser Frage nachzugehen, haben wir insgesamt 187 A. phagocytophilum Stämme aus Deutschland und europäischen Nachbarländern vom Menschen und verschiedenen Tierspezies molekular charakterisiert. Unsere Analysen lassen einerseits auf eine Wirtsadaptation schließen, zeigen jedoch auch, dass die Erreger von Mensch, Hund und Pferd bis zu 100% hinsichtlich der untersuchten Gene idenfisch sind. Dies spricht dafür, dass die humane granulozytäre Anapiasmose in Deutschland unterdiagnostiziert ist, da sehr ähnliche Stämme beim Hund und Pferd Erkrankungen in Deutschland hervorrufen. Da A. phagocytophilum als einziger bekannter Infektionserreger ausschließlich in neutrophilen Granulozyten repliziert, haben wir die Frage untersucht, wie dieses ungewöhnliche Bakterium vom Immunsystem kontrolliert wird. Überraschenderweise waren antimikrobielle Effektormechanismen neutrophiler Granulozyten für die Erregerkontrolle in vivo nicht notwendig. Stattdessen fanden wird, dass in der Frühphase der Infektion die Interferon-y Produktion natürlicher Killerzellen an der Erregerkontrolle beteiligt war. Für die Erregerelimination war das Vorhandensein von CD4+ T-Zellen entscheidend, da es in deren Abwesenheit zu einer persistierenden Infektion kam. Die von uns untersuchten, bekannten Effektormechanismen von CD4+ T-Zellen waren jedoch nichl essentiell für die Erregerelimination. Dies lässt möglicherweise auf einen neuen, allerdings bisher nicht charakterisierten immunologischen Mechanismus schließen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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2005. Innate immune tissue injury and murine HGA: tissue injury in the murine model of granulocytic anaplasmosis relates to host innate immune response and nol pathogen load. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1063:425-428
Scorpio, D. G., F. D. von Loewenich, C. Bogdan, and J. S. Dumler
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2005. Mechanisms of immunological control of Anaplasma phagocytophilum in mice. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1063:411-412
Rinkler, C., Y. Kern, C. Bogdan, and F. D. von Loewenich
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2005. Sequence anaiysis of the msp4 gene of Anaplasma phagocytophilum strains. J. Clin. Microbiol. 43:1309-1317
de la Fuente, J., R. F. Massung, S. J. Wong, F. K. Chu, H. Lutz, M. Meli, F. D. von Loewenich, A. Grzeszczuk, A. Torina, S. Caracappa, A. J. Mangold, V. Naranjo, S. Stuen, and K. M. Kocan
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2006. Innate immune response to Anaplasma phagocytophilum contribules to hepatic injury. Clin. Vaccine Immunol. 13:806-809
Scorpio, D. G., F. D. von Loewenich, H. Gobel, C. Bogdan, and J. S. Dumler
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2008. The elimination of Anaplasma phagocytophilum in vivo requires a/ß CD4+ T cells, but is independent of Th1 cytokines and a wide spectmm of effector mechanisms. Eur. J. Immunol. 38:3395-3410
Birkner, K., B. Steiner, C. Rinkler, Y. Kern, P. Aichele, C. Bogdan, and F. D. von Loewenich
