Entwicklung und Differenzierung von Effektor- und Gedächtnis-T-Zellen: Rolle des Chemokinrezeptors CCR7 mit seinen Liganden CCL19 und CCL21
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das immunologische Gedächtnis ist ein charakteristisches Merkmal des adaptiven Immunsystems. Beim Menschen wurden Gedächtnis-T-Zellen, ursprünglich basierend auf der Expression von Lymphknoten-Homing-Rezeptoren (CCR7, CD62L), in "central memory" (TCM) und "effector memory" (TEM) T-Zellen unterteilt. Im Mausmodell konnten wir jedoch zeigen, dass zahlreiche virusspezifische CD8 Gedächtnis-T-Zellen einen gemischten CD62L+/CCR7- Phänotyp aufweisen. Entgegen dem ursprünglich postulierten Konzept fanden wir auch, dass TCM-Zellen in beträchtlicher Anzahl in nichtlymphoiden Organen vorhanden sind. Interessant war zudem die Beobachtung, dass Gedächtnis-T-Zellen, die wiederholt mit Antigen stimuliert wurden, präferentiell einen TEM-Phänotyp aufwiesen. Im zweiten Programmpunkt wurde die Rolle des CCR7- Liganden CCL21 in CCL21-transgenen Mäusen untersucht, deren Immunzellen eine stark verminderte Migration gegenüber CCL21 zeigten. Dabei wurden Infektionen mit dem Virus der lymphozytären Choriomeningitis (LCMV) und mit Leishmania major verwendet. Die Resultate zeigten, dass die T-Zell-Antworten in diesen Mäusen gegenüber lokalen Infektionen stark vermindert waren, während keine Beeinträchtigung bei systemischen Infektionen zu beobachten war. Als dritter Programmpunkt wurde die protektive Funktion von TCM- und TEM-T-Zellen nach adoptivem Zelltransfer in Virus- und Tumormodellen verglichen. TCM- und TEM-Zellen wurden zunächst ausgehend von CD8 T-Zellen aus P14 T-Zellrezeptor (TCR)- transgenen Mäusen durch Stimulation mit IL-15 beziehungsweise IL-2 hergestellt. Der P14 T-Zellrezeptor (TCR) erkennt als Antigen ein Epitop vom LCMV-Glykoprotein (GP). Wir konnten zeigen, dass IL-15-stimulierte TCM-Zellen eine deutlich bessere in vivo Aktivität als IL-2-stimulierte TEM-Zellen aufweisen, obwohl deren Aktivität in funktionellen in vitro Tests eher geringer war. Ausschlaggebend für die höhere in vivo Aktivität war jedoch ein längeres Überleben der transferierten TCM-Zellen in den Empfängertieren. Aufbauend auf diesen Befunden wurden in einem weiteren Schritt P14 T-Zellen durch retrovirale Transduktion von P14 TCR-Genen und anschließender IL-15-Stimulation hergestellt. Die P14 TCR-transduzierten T-Zellen (P14-td) waren funktionell und konnten nach adoptivem Transfer in Empfängertiere und anschließender LCMV-Infektion als Gedächtniszellen nachgewiesen werden. Nach Infektion von Empfängermäusen mit LCMV, LCMV-GP-rekombinanten Vaccina-Viren oder rekombinanten Listerien konnten zudem adoptiv transferierte P14-td Zellen die Virus- bzw. Bakterientiter signifikant senken. Somit konnte erstmals der Nachweis erbracht werden, dass retroviral TCR-transduzierte T-Zellen in verschiedenen Infektionssystemen protektive Wirkung aufweisen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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2005. Complex memory T-cell phenotypes revealed by coexpression of CD62L and CCR7. J Virol 79:4510-4513
Unsoeld, H., and H. Pircher
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2007. Abrogation of CCL21 chemokine function by transgenic over-expression impairs T cell immunity to local infections. Int Immunol 19:1281-1289
Unsoeld, H., K. Mueller, U. Schleicher, C. Bogdan, J. Zwirner, D. Voehringer, and H. Pircher
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2008. Efficacy of IL-2- versus IL-15-stimulated CD8 T cells in adoptive immunotherapy. Eur J Immunol 38:2874-2885
Mueller, K., O. Schweier, and H. Pircher
