Charakterisierung regulatorischer T-Zellen beim Pemphigus vulgaris
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Basierend auf dem Konzept, dass die Interaktion zwischen autoreaktiven T-Zellen und B-Zellen essentiell für die Maturation Dsg3-spezifischer, autoreaktiver Plasmazellen ist, soll die molekulare Spezifität autoreaktiver T-Zellen beim PV besser verstanden werden. Mittels ELISPOT-Assay und HLA-DRB1*04:02-Dsg3-Peptid-Dextrameren wurde der Versuch unternommen, autoreaktive Dsg3-Peptid-spezifische T-Zellen im peripheren Blut von PV-Patienten und gesunden Trägern der PV-assoziierten HLA Klasse II-Allele, HLA-DRB1*04:02 und DQB1*05:03 nachzuweisen und zu charakterisieren. Die pathogenetische Relevanz auf diese Weise identifizierter Dsg3- Peptid-spezifischer T-Zellen wurde durch einen translationalen Ansatz im PV- Tiermodell untersucht. HLA-DRB1*04:02-transgene Mäuse wurden mit den immundominanten Dsg3-Peptiden immunisiert, um die T-Zell-abhängige Induktion pathogener Antikörper gegen Dsg3 zu objektivieren. Hierbei zeigte sich, dass die Induktion Dsg3-spezifischer T-Zellantworten im PV-Mausmodell zur Induktion konformationeller Antikörper führt, die rekombinantes Dsg3 erkennen und an natives Dsg3 auf Gewebesubstraten binden. Ferner zeigen die auf diese Weise induzierten anti-Dsg3 Antikörper die Fähigkeit, im Dissoziationsassay die Adhäsion epidermaler Keratinozyten zu hemmen. In der Zusammenschau belegt dies, dass durch die Prägung Dsg3-spezifischer T-Zellen pathogene IgG-Antikörper gegen Dsg3 induziert werden. Wir postulierten daher, dass die Immunisierung mit diesen Dsg3-Peptiden unter tolerogenen Bedindungen zur Induktion Dsg3-specifischer Immuntoleranz führen sollte, für diesen Ansatz wurde das Patent „Peptides of desmoglein 3 in pemphigus vulgaris“ vom Europäischen Patentamt erteilt. Zur Untersuchung der Rolle von Treg-Zellen bei der Induktion einer Immunantwort gegen Dsg3 in den HLA-DRB1*04:02-transgenen Mäusen wurde der monoklonale anti-CD25-Antikörper, PC-61 in vivo eingesetzt. Dieser führte zu einer signifikanten Hemmung von Treg-Zellen und zu einer marginalen Steigerung von IgG-Antikörpern gegen Dsg3 in den mit PC-61-behandelten Mäusen. Ferner wurde der Effekt einer Expansion von Treg-Zellen in dem HLA Klasse II-transgenen Mausmodell untersucht. Der anti-Maus CD28-Superagonist, D665, wurde vor Immunisierung mit humanem Dsg3 injiziert. Hierunter kam es zu einer signifikanten Induktion von Treg-Zellen und einer deutlichen Senkung von IgG-Antikörpern gegen Dsg3 in den mit D665-behandelten Mäusen. In der Zusammenschau ergeben sich somit Hinweise, dass Treg-Zellen eine wesentliche Rolle bei Immunantworten gegen Dsg3 spielen und mögliche Zielstrukturen darstellen, um therapeutisch eine Immuntoleranz gegen Dsg bei Patienten mit PV wiederherzustellen. Diese Untersuchungen stützen das Konzept, dass Treg-Zellen an der peripheren Toleranz gegen Dsg3 beteiligt sind.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Autoreactive T cells in the immune pathogenesis of pemphigus vulgaris Exp Dermatol. 2013 Nov; 22(11):699-704
Amber KT, Staropoli M, Michael I Shiman, George W Elgart, Michael Hertl
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Pathogenic IgG antibodies against desmoglein 3 in pemphigus vulgaris are regulated by HLA-DRB1*04:02–restricted T Cells. J Immunol. 2014 Nov; 193 (9) 4391-4399
Eming R, Hennerici T, Bäcklund J, Feliciani C, Visconti KC, Willenborg S, Wohde J, Holmdahl R, Sønderstrup G, Hertl M
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Increased Frequency of T Follicular Helper Cells and Elevated Interleukin-27 Plasma Levels in Patients with Pemphigus. PLoS One. 2016 Feb 12;11(2):e0148919
Hennerici T, Pollmann R, Schmidt T, Seipelt M, Tackenberg B, Möbs C, Ghoreschi K, Hertl M, Eming R
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Induction of T regulatory cells by the superagonistic anti-CD28 antibody D665 leads to decreased pathogenic IgG autoantibodies against desmoglein 3 in a HLA-transgenic mouse model of pemphigus vulgaris. Exp Dermatol. 2016 Apr;25(4):293-8
Schmidt T, Willenborg S, Hünig T, Deeg CA, Sonderstrup G, Hertl M, Eming R
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Research Techniques Made Simple: Monitoring of T-cell subsets using the ELISPOT Assay. J Invest Dermatol. 2016 Jun;136(6):e55-e59
Möbs C, Schmidt T
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Pemphigus: a Comprehensive Review on Pathogenesis, Clinical Presentation and Novel Therapeutic Approaches. Clin Rev Allergy Immunol. 2018 Feb;54(1):1-25
Pollmann R, Schmidt T, Eming R, Hertl M
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TH1/TH17 cell recognition of desmoglein 3 and bullous pemphigoid antigen 180 in patients with lichen planus. J Allergy Clin Immunol. 2018 Aug;142(2):669-672.e7
Schmidt T, Solimani F, Pollmann R, Stein R, Schmidt A, Stulberg I, Kühn K, Eming R, Eubel V, Kind P, Arweiler N, Sitaru C, Hertl M
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Europäisches Patent: EP 2979704B1 „Peptides of desmoglein 3 in pemphigus vulgaris“
M. Hertl und R Eming
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Thymoma-Associated Paraneoplastic Autoimmune Multiorgan Syndrome-From Pemphigus to Lichenoid Dermatitis. Front Immunol. 2019 Jun 21;10:1413
Solimani F, Maglie R, Pollmann R, Schmidt T, Schmidt A, Ishii N, Tackenberg B, Kirschbaum A, Didona D, Pickert J, Eming R, Hashimoto T, Hertl M
