Einfluss der PMP22-Überexpression auf die Regulation sekundär betroffener Gene in peripheren Nerven und deren pathogenetische Funktion in einem transgenen Mausmodell (C61) der DMT1A-Neuropathie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Erbliche Neuropathien des peripheren Nervensystems sind in ihrer Gesamtheit häufige und stets zur Behinderung führende Erkrankungen, die die Lebensqualität erheblich beeinträchtigen und bislang nicht behandelbar sind. Die häufigste Form ist die Charcot-Marie-Tooth (CMT) Neuropathie vom Typ 1A, die primär durch die Überexpression von PMP22 verursacht wird und mit neurogener Muskelatrophie und Sensibilitätsstörungen einhergeht. Ein Tiermodell für diese Erkrankung, eine PMP22-überexprimierende Mausmutante (Linie C61), stand im Fokus unserer Untersuchungen. Basierend auf die Beobachtung zunächst in anderen CMT-Modellen, dass in den betroffenen Nerven Immunzellen (bes. Makrophagen) vermehrt vorkommen, stellten wir uns die Frage, ob diese Zellen direkt an der Pathogenese beteiligt sind. Zunächst identifizierten wir das von mutanten Schwann’schen Zellen exprimierte Chemokin „Monozyten-chemoattraktive Protein (MCP)-1“ als potentieller Aktivator pathogenetischer Makrophagen. In CMT1A-Mutanten mit verschiedenen Expressionsniveaus von MCP-1 (PMP22tg/MCP-1-Doppelmutanten) konnten wir einen positiven Zusammenhang zwischen MCP-1-Expression und Makrophagenanzahl in den Mutanten-Nerven zeigen. Weiterhin zeigten wir, dass hohe (Wildtyp) MCP-1-Expressionsniveaus mit hohen Makrophagenzahlen und einer starken funktionellen Axonschädigung assoziiert sind, während beim Ausschalten von MCP-1 trotz anwesender PMP22-Überexpression eine Verbesserung der axonalen Leistungen zu beobachten war. Der Myelinschaden war hingegen, wie bei anderen Myelinmutanten, bei mittlerer MCP-1- Expression maximal verbessert. Da diese Ergebnisse MCP-1 als potentiellen Ansatzpunkt für therapeutische Ansätze identifiziert, untersuchten wir ferner die entsprechenden Signalkaskaden in mutierten Schwann´schen Zellen in vivo. Hier identifizierten wir die Mek-Erk-Kaskade als vielversprechenden Ansatzpunkt der pharmakologischen Intervention mit entsprechenden (z. T. in der Krebsforschung etablierten) Mek-Inhibitoren. Ein Immunmodulator, der u.a. in der Transplantationsmedizin eingesetzt wird (FK506, Tacrolimus), verschlimmert hingegen die Neuropathie in 2 getesteten CMT-Modellen. Somit könnten Mek-Inhibitoren als interessante Wirksubstanzen bei Therapieansätzen in CMT1A- und anderen erblichen Neuropathien angesehen werden.
