Untersuchungen zu Ursachen und Mechanismen des funktionellen und dysfunktionellen HDL bei der Gefäßregulation
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das Ziel dieses Projektes war die Untersuchung der Mechanismen des funktionellen und dysfunktionellen HDLs bei der Gefäßregulation. Unter physiologischen Bedingungen hat HDL pleiotrope schützende Funktionen in der Gefäßwand, wie u.a. eine anti-inflammatorische Wirkung. Bei verschiedenen Erkrankungen, wie z.B. einer chronischen Niereninsuffizienz, scheint sich das HDL sowohl strukturell als auch funktionell zu verändern. Im HDL akkumulieren pro-inflammatorische Komponenten, wie u.a. Serum Amyloid A (SAA), die zur Verminderung der anti-inflammatorischen Kapazität von HDL beitragen. Im ersten Teil des Projektes wurde deshalb der molekulare Signalweg von SAA in glatten Gefäßmuskelzellen untersucht. Hierfür wurde das Modell der Chemokinproduktion von "monocyte chemoattractant protein-1" (MCP-1) verwendet. Bislang ist kein spezifischer SAA Rezeptor bekannt. SAA aktiviert Rezeptoren verschiedener Klassen, die alle in den verwendeten vaskulären Zellen exprimiert sind. Am untersuchten Signalweg zur MCP-1 Produktion scheinen die Rezeptoren der "formyl-peptide receptor like 2" (FPR2) sowie die "toll-like receptoren" (TLR) 2 und 4 involviert. Im zweiten Projektteil wurde das HDL von gesunden Kontrollprobanden und Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz strukturell analysiert. Hierbei zeigte sich, dass sich nicht nur die Apolipoproteinzusammensetzung in beiden Patientenkohorten unterscheidet, sondern außerdem Modifikationen der Apolipoproteine zeigen. Am Beispiel des Hauptapolipoproteins ApoAI konnten drei oxidative Modifikationen identifiziert werden, die mit einem verminderten Cholesterolefflux des HDLs einhergehen. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass der S1P-Gehalt im HDL bei niereninsuffizienten Patienten moduliert wird. Hierbei scheint es zu einem S1P-Shift zu kommen, so dass sich der freie Anteil an S1P im Plasma erhöht. Dies ist mit einer Beeinflussung des Insulin-Signalweges gekoppelt. Freies S1P ist in der Lage, die Insulinwirkungen auf molekularer Ebene zu hemmen. Die dabei entstehende Insulinresistenz trägt zur Entstehung des Diabetes mellitus bei, einem der Hauptfaktoren, die zu einer Niereninsuffizienz führen. Von zentraler Bedeutung ist, dass auch der S1P-Rezeptorsubtyp identifiziert werden konnte, der als Gegenspieler des Insulin-Signalweges fungiert. Der S1P2-Rezeptorsubtyp und die Entwicklung spezifischer Antagonisten könnte demnach ein neues Target für die Behandlung der Insulinresistenz darstellen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Hdl-associated lysosphingolipids inhibit nad(p)h oxidasedependent monocyte chemoattractant protein-1 production. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008;28:1542-1548
Tolle M, Pawlak A, Schuchardt M, Kawamura A, Tietge UJ, Lorkowski S, Keul P, Assmann G, Chun J, Levkau B, van der Giet M, Nofer JR
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Involvement of the ABC-transporter ABCC1 and the sphingosine 1-phosphate receptor subtype S1P(3) in the cytoprotection of human fibroblasts by the glucocorticoid dexamethasone. J .Mol. Med. 2009, 87: 645-657
Nieuwenhuis B, Lüth A, Chun J, Huwiler A, Pfeilschifter J, Schäfer-Korting M, Kleuser B
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Scavenger receptor bimediated selective uptake is required for the remodeling of high density lipoprotein by endothelial lipase. Journal of Biological Chemistry. 2009;284:6093-6100
Nijstad N, Wiersma H, Gautier T, van der Giet M, Maugeais C, Tietge UJF
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Dexamethasone protects human fibroblasts from apoptosis via an s1p3-receptor subtype dependent activation of pkb/akt and bcl xl. Pharmacol Res. 2010;61:449-459
Nieuwenhuis B, Luth A, Kleuser B
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Glucocorticoids protect renal mesangial cells from apoptosis by increasing cellular sphingosine-1-phosphate. Kidney Int. 2010;77:870-879
Forster A, Emmler T, Schwalm S, Ebadi M, Heringdorf DMz, Nieuwenhuis B, Kleuser B, Huwiler A, Pfeilschifter J
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Myeloperoxidase and serum amyloid a contribute to impaired in vivo reverse Cholesterin transport during the acute phase response, but not group iia secretory phospholipase a2. J. Lipid Res. 2010:jlr.M000323
Annema W, Nijstad N, Tolle M, de Boer JF, Buijs RVC, Heeringa P, van der Giet M, Tietge UJF
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Relevance of sphingolipids in the pleiotropic protective effects of high-density lipoproteins. Curr Pharm Des. 2010;16:1468-1479
Tölle M, Schuchardt M, van der Giet M
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Pharmacological relevance and potential of sphingosine 1-phosphate in the vascular system. Brit J Pharm. 2011;163:1140-1162
Schuchardt M, Tölle M, Prüfer J, van der Giet M
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Divergent Role of Sphingosine 1-Phosphate on Insulin Resistance. Cell Physiol Biochem 2014;34:134-147
Fayyaz S, Japtok L, Kleuser B
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Involvement of sphingosine 1-phosphate in palmitate-induced insulin resistance of hepatocytes via the S1P2 receptor subtype. Diabetologia 2014;57:373-382
Fayyaz S, Henkel J, Japtok L, Krämer S, Damm G, Seehofer D, Püschel GP, Kleuser B
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The role of serum amyloid A and sphingosine-1-phosphate on high-density lipoprotein functionality. Biol Chem., 2015 Jun;396(6-7):573-83. First publ. 2014
Prüfer N, Kleuser B, van der Giet M
