Morphinbildung in Pflanze, Tier und Mensch
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Morphin ist das wichtigste schmerzstillende Alkaloid im Milchsaft der Schlafmohnkapseln. Schon seit 30 Jahren wird publiziert, dass geringe Morphinmengen in Geweben von Säugetieren gemessen werden können. Auch menschliche Gewebe enthalten nachweislich niedrige Konzentrationen an Morphin. Um zu belegen, dass das Morphin endogen gebildet wird, wurden Morphinvorstufen an Versuchstiere appliziert und anschließend eine erhöhte Morphinbildung beobachtet. Massive Kritik am Konzept der endogenen Morphinbildung resultierte aus Befunden von Morphinspuren in vielen Nahrungsmitteln, beispielweise im Futter der Versuchstiere (Ratten- und Kaninchenfutter), in Heu und in Kuhmilch. Freiwillige Probanden, die auf eine morphinfreie synthetische Diät gesetzt wurden, reagierten mit deutlichem Abfall der Morphinspiegel im Urin. Danach galt das Vorkommen von Morphinspuren in Menschen als durch externe Aufnahme verursacht. Neuere Untersuchungen an humanen Zellkulturen, die auf morphinfreiem Medium gehalten wurden, belegten dennoch eindeutig die Bildung von Morphin. In diesem Projekt wurde intakte Versuchstiere mit schwerisotopenmarkierten Morphin Vorstufen gefüttert. Im Urin der Mäuse ließen sich Stoffwechselprodukte, darunter auch Morphin selbst, an dem Markierungsmuster eindeutig erkennen. Damit wurde erstmals exakt belegt, dass Säugetiere Morphin selbst bilden können. Noch ist nicht bekannt, wie der Säugetierkörper die Morphinbildung steuert. Praktische Anwendung wäre gegeben, wenn man die körpereigene Morphinbildung in ein Konzept zur Schmerzbekämpfung einbeziehen könnte. Die eindeutige Nachweis der Bildung von Morphin in Mäusen und damit die begründete Annahme, dass auch Menschen Morphin selbst bilden können, hat erhebliche Resonanz in der Publikumspresse gefunden. Im April 2010 widmeten National Geographie online, Nature-News und Wired-Science der wissenschaftlichen Publikation zu Morphinbildung in Mäusen ausführliche Kommentare Die Pressemitteilungen der Martin-Luther-Universität brachten ein Interview mit Dr. Nadja Grobe, die in Halle Biochemie studierte und einen wesentlichen Teil der Untersuchungen im Rahmen ihrer Doktorarbeit vornahm. Die Mitteldeutsche Zeitung nahm die Pressemitteilung am 26. Mai 2010 auf und berichtete über das Schmerzmittel Morphin in Mäusen und die Doktorandin Nadja Grobe.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Comment on "Human White Blood Cells Synthesize Morphine: CYP2D6 Modulation". J. Immunol. 776, 5703 (2006)
Boettcher, C., Fischer, W. and Zenk, M. H.
- Membrane-bound geranyl-geranyl diphosphate phosphatases: Purification and characterization from Croton stellatopilosus leaves. Phytochemistry 67, 1613-1620 (2006)
Nualkaew, N., De-Eknamkul, W., Kutchan, T. M. and Zenk, M. H.
- Evolution and current status of the phytochemistry of nitrogenous compounds. Phytochemistry, 68, 2757-2772 (2007)
Zenk, M.H., Juenger, M.
- Live-cell monitoring of the μ-opioid receptor-mediated G-protein activation reveals strong biological activity of close morphine biosynthetic precursors. J. Biol. Chem. 252,27126-27132(2007)
Nikolaev, V. O., Boettcher, C , Dees, C., Bünemann, M., Lohse, M. J. and Zenk, M. H.
- Poppy alkaloid profiling by electrospray tandem mass spectrometry and electrospray FT-ICR mass spectrometry after [ring-13C6]-tyramine feeding. Phytochemistry 68, 189-202 (2007)
Schmidt, J., Boettcher, C., Kuhnt, C., Kutchan, T.M. and Zenk, M.H.
- Thebaine Synthase: a new enzyme in the morphine pathway in Papaver somniferum. Natural Product Comm. 2, 249-253 (2007)
Fisinger, U., Grobe, N., Zenk, M.H.
- Functional and structural characterization of a cationdependent 0-methyltransferase from the cyanobacterium Synechocystis Sp. Strain PCC 6803. J. Biol. Chem. 283, 20888-20896 (2008)
Kopycki, J.G., Stubbs, M.T., Hagemann, M., Porzel, A., Schmidt, J., Schliemann, W., Zenk, M.H. and Vogt, T.
- Mammalian cytochrome P450 enzymes catalyze the phenol-coupling step in endogenous morphine biosynthesis. J. Biol. Chem. 284, 24425-24431 (2009)
Grobe, N., Zhang, B., Fisinger, U., Kutchan, T.M., Zenk, M.H. and Guengerich, F.P.
- The biosynthesis of papaverine. Phytochemistry 71, 1305-1312 (2010)
Han, X., Lamshöft, M., Grobe, N., Ren, X., Fist, A.J., Kutchan, T.M., Spiteller, M. and Zenk, M.H.
- Urinary excretion of morphine and biosynthetic precursors in mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 107, 8147-8152 (2010)
Grobe, N., Lamshöft, M., Orth, R.G., Dräger, B., Kutchan, T.M., Zenk, M.H. and Spiteller, M.
