Mechanismus der antiapoptotischen Wirkung von Kohlenmonoxid nach Ischämie / Reperfusion in der Lunge
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die maschinelle Beatmung stellt oftmals die einzige intensivmedizinische Therapiemöglichkeit dar, Patienten im Lungenversagen zu behandeln. In den letzten Jahren mehrten sich die Hinweise, dass die Beatmung per se, durch Entzündungsreaktionen und Zerstörung zellulärer Verbände, den vorbestehenden Lungenschaden verschlechtern kann. Dieser beatmungsassoziierte Lungenschaden (ventilator-induced lung injury = VILI) trägt in erheblichem Maße zur Sterblichkeit der Beatmungspatienten bei. Da bislang kaum Therapieoptionen zur Verringerung des VILIs zur Verfügung stehen, gilt es dringend neue therapeutische Konzepte zur Reduktion des VILIs zu identifizieren. Kohlenmonoxid (CO) ist ein Gas, dessen Giftigkeit in hohen Konzentrationen bekannt ist. In niedriger Konzentration hingegen, konnte in den letzten Jahren für CO elementare physiologische und organschützende Eigenschaften nachgewiesen werden. Es war deshalb Ziel des Forschungstipendiums, die protektiven Charakteristika von CO im beatmungsassoziierten Lungenschaden zu erarbeiten. In der Förderungszeit wurden folgende Ergebnisse gewonnen: 1.) Unter Kontrolle von Blutdruck und arteriellen Blutgasen, gelang es ein physiologisches Beatmungsmodell an der Maus zu etablieren. Dieses erlaubte mit klinisch gebräuchlichen Atemzugvolumina die Versuchstiere über einen Zeitraum von 8 Stunden kontrolliert zu beatmen. Das entwickelte Beatmungsmuster führte zeitabhängig zur Ausbildung eines reproduzierbaren Lungenschadens. 2.) Die Zufuhr von CO in einer Dosis von 250 parts per million während der maschinellen Beatmung reduzierte den Proteinverslust in den alveolären Raum, die Infiltration von Entzündungszellen in das Lungengewebe und die Produktion von Entzündungsmediatoren. Diese Ergebnisse zeigen, dass CO die Entwicklung eines VILIs verhindern kann. 3.) Der zugrunde liegende Mechanismus dieser entzündungshemmenden Wirkung von CO beruht auf der Hemmung des Transkriptionsfaktors 'early growth response gene-1 (Egr-1)'. Wir konnten durch 'knockout' Versuche die funktionelle Relevanz dieses Gens sowohl bei der Entstehung des VILIs als auch bei der CO vermittelten Protektion nachweisen. Dieser Regulation ist die CO- vermittelte Induktion des anti-inflammatorisch wirkenden 'peroxisome-proliferator activated receptor-γ (PPARγ )' vorgeschaltet. PPARγ wird durch CO in Makrophagen induziert und vermindert sowohl die Egr-1 Genexpression als auch den Lungenschaden. 4.) Caveolin-1, ein zellmembranständiges Strukturprotein, spielt bei der zellulären Vermittlung mechanischer Reize in Zellen eine essentielle Rolle. Durch die Beatmung von Caveolin-1 'knock-out' Mäusen konnten wir zeigen, dass das Fehlen dieses Proteins den beatmungsassoziierten Lungenschaden deutlich verschlechtert. 5.) Caveolin-1 vermittelt zusätzlich die schützende Funktion COs. Während CO in Wildtypmäusen die Entwicklung eines Beatmungsschadens in der Lunge verhindern konnte, war diese protektive Eigenschaft von CO in Caveolin-1 knock-out Mäusen nicht präsent.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- "Kohlenmonoxid - Gift oder potenzielles Therapeutikum?" Anaesthesist 2006; 10:1068-1079
Hoetzel A et al
- "Carbon monoxide in sepsis". Antioxid Redox Signal 2007; 9:2013-2026
Hoetzel A et al
- "Mechanisms of cell death in oxidative stress". Antioxid Redox Signal 2007; 9:49-89
Ryter SW, Kim HP, Hoetzel A et al
- "Mitogen-activated protein kinases regulate susceptibility to ventilator-induced lung injury". PloS One 2008; 13:e1601
Dolinay T, Hoetzel A, Choi AMK
