Bestimmung der Faktoren, die die Entwicklung mesenzephaler dopaminerger Neurone beeinflussen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Wir haben das sezernierte Glykoprotein Wntl als einer der Schlüsselfaktoren für die Entwicklung von Dopamin-produzierenden Nervenzellen im ventralen Mittelhirn der Maus identifiziert. Wnt1 wird in dieser Region in der unmittelbaren Nachbarschaft der sich entwickelnden roesenzephalen dopaminergen (mDA) Neuronen produziert. Während der frühen Neuralentwicklung im Mausembryo reguliert Wnt1 ein genetisches Netzwerk, das für die Etablierung der mDA Vorläuferdomäne benötigt wird, aus der später die ausdifferenzierten mDA Neurone entstehen. Dieses Netzwerk umfasst den Transkriptionsfaktor Otx2, der zum einen für die Aufrechterhaltung der Wnt1-Expression und zum anderen für die Repression von Nkx2-2 (einem weiteren Transkriptionsfaktor) im ventralen Mittelhirn benötigt wird, aus dem sich sonst serotonerge Neurone entwickeln würden. In späteren Embryonal Stadien wird Wnt1 für die korrekte Ausdifferenzierung der mDA Vorläufer in mDA Neurone benötigt. Die Ergebnisse zeigen, dass der Wnt1-kontrollierte Signalweg ein viel versprechender Ansatzpunkt für die Entwicklung neuer therapeutischer Strategien in der Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen wie dem Morbus Parkinson ist. Bei Morbus Parkinson degenerieren die mDA Neurone im Mittelhirn der betroffenen Personen. Diese ist die mittlerweile zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung in unserer alternden Gesellschaft, die bisher nur schwer und ausschließlich symptomatisch behandelt werden kann. Eine weitaus effizientere Therapie wäre die Regeneration der degenerierenden mDA Neurone im Gehirn der Parkinson Patienten. Vorstellbar wäre z.B. der Einsatz therapeutischer Moleküle, die den Wnt-Signaltransduktionsweg im Gehirn des Erwachsenen wieder aktivieren und damit die Differenzierung evtl. vorhandener neuraler Stammzellen im Mittelhirn zu mDA Neuronen bewirken könnten.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2006). A Wntl-regulated genetic network controls the identity and fate of midbrain-dopammergic progenitors in vivo. Development 133, 89-98.
Prakash, N., Brodski, C., Naserke, T., Puelles, E., Gogoi, R., Hall, A., Panhuysen, M., Echevarria, D., Sussel, L., Weisenhorn, D. M., Martinez, S., Arenas, E., Simeone, A. and Wurst, W.
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(2006). Development of dopaminergic neurons in the mammalian brain. Cell. Mol. Life Sei. 63, 187-206.
Prakash, N. and Wurst, W.
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(2006). Genetic networks controlling the development of midbrain dopaminergic neurons. J. Physiol. 575, 403-410.
Prakash, N. and Wurst, W.
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(2007). A Wnt signal regulates stem cell fate and differentiation in vivo. Neurodegener. Dis. 4(4):333-338.
Prakash, N. and Wurst, W.
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(2007). Distinct but redundant expression of the Frizzled Wnt receptor genes at signaling centers of the developing mouse brain. Neuroscience 147, 693-711.
Fischer, T., Guimera, J., Wurst, W. and Prakash, N.
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(2007). Fgfr2 and Fgfr3 are not required for patterning and maintenance of the midbrain and anterior hindbrain. Dev. Biol. 303, 231-243.
Blak, A. A., Naserke, T., Saarimaki-Vire, J., Peltopuro, P., Giraldo-Velasquez, M., Vogt Weisenhorn, D. M., Prakash, N., Sendtner, M., Partanen, J. and Wurst, W.
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(2007). Fibroblast Growth Factor Receptors Cooperate to Regulate Neural Progenitor Properties in the Developing Midbrain and Hindbrain. J, Neurosci. 27, 8581-8592.
Saarimaki-Vire, J., Peltopuro, P., Lahti, L., Naserke, T,, Blak, A. A., Vogt Weisenhorn, D. M., Yu, K., Oraitz, D. M., Wurst, W. and Partatien, J.
