Keratin-dependent regulation of protein biosynthesis and cytoskeletal organization during epithelial differentiation
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Keratine bilden eine Genfamilie mit 54 Mitgliedern, die als Paare von Typ I und Typ II- Keratinen in unterschiedlichen Kombinationen epithelspezifisch exprimiert werden. Heterodimerbildung führt zur Bildung langer Filamente, die das dreidimensionale Zytoskelett aller Epithelien bilden, welches durch Interaktion mit Desmosomen wesentlich zu mechanischen und regulatorischen Funktionen verschiedener Epithelien beiträgt. Wir konnten erstmals zeigen, daß Keratine eine wesentliche Rolle bei der Regulation von Desmosomen spielen. In Abwesenheit von Keratinen kommt es zu einer verstärkten, Proteinkinase C–vermittelten Phosphorylierung von Desmoplakin, die zu einer Destabilisierung von Desmosomen und vermehrter Akkumulation desmosomaler Proteine im Zytoplasma führt. Nach unseren Daten regulieren einzelne Keratine die Aktivität von PKC gegenüber Desmoplakin durch Interaktion mit seinem „Scaffold“protein Rack-1. Aufhgrund dieser Daten postulieren wir, daß die Interaktion mit bestimmten Keratin-Isotypen wesentlich die Stabilität von Desmosomen bestimmt. Die Zusammensetzung des Keratin-Desmosomen-Komplexes könnte in Kontext-abhängiger Weise (Wundheilung, Stammzellnischen, epidermale Homöostase) über differentielle Adhäsion zur Aufrechterhaltung epithelialer Kompartimente beitragen. Die Erzeugung geeigneter Keratinozyten-Zellkultur und von Mausmodellen, die in diesem Projekt erreicht wurden, erlaubt uns, diese Hypothese zu prüfen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Keratins regulate yolk sac haematopoiesis and vasculogenesis through reduced BMP-4 signalling. Eur J Cell Biol 89, 299-306 (2010)
P Vijayaraj, C Kroeger, U Reuter, D Hartmann and TM Magin
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Cytoskeleton in Motion: The Case of Keratin Intermediate Filaments. J Cell Biol. 194, 669-678 (2011)
R Windoffer, M. Beil, TM Magin and RL Leube
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Placental vasculogenesis is regulated by keratin-mediated hyperoxia in murine decidual tissues. Am. J. Pathol. 178, 1578-1590 (2011)
C Kroeger, P Vijayaraj, R Windoffer, D Simmons, U Reuter, RE Leube and TM Magin
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Keratin K18 stabilizes CFTR surface localization by binding to its C-terminal hydrophobic patch. J Biol Chem 287, 40547-40559, 2012
Y Duan, F Zhang, W K Zhang, D Wang, Y Wang, Y Sun, P Yang, J Cuppoletti, TM Magin, H Wang, Z Wu, N Li, and P Huang
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Keratins control intercellular adhesion involving PKCα-mediated desmoplakin phosphorylation. J Cell Biol 201, 681-692 (2013)
C Kröger, F Loschke, N Schwarz, R Windoffer, RE Leube and TM Magin
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Loss of the keratin cytoskeleton is not sufficient to induce epithelial mesenchymal transition (EMT) in a novel KRAS driven sporadic lung cancer mouse model. PLoS ONE 8(3): e57996 (2013)
K König, L Meder, C Kröger, A Florin, U Rommerscheidt-Fuss, E Wardelmann, TM Magin, R Buettner, LC Heukamp
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Beyond expectations: novel insights into epidermal keratin function and regulation. Int Rev Cell Mol Biol. 2014; 311:265-306 (2014)
M Homberg and TM Magin
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Skin fragility and impaired desmosomal adhesion in mice lacking all keratins. JI Invest Dermatol, Oct 11 (2014)
J Bär, V Kumar, W Roth, N Schwarz, M Richter, RE Leube and TM Magin
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Regulation of keratin network organization. Curr Op Cell Biol,, Jan 13;32C:56-64 (2015)
F Loschke, K Seltmann, J-E Bouameur and TM Magin
