Keratin-dependent regulation of protein biosynthesis and cytoskeletal organization during epithelial differentiation
Final Report Abstract
Keratine bilden eine Genfamilie mit 54 Mitgliedern, die als Paare von Typ I und Typ II- Keratinen in unterschiedlichen Kombinationen epithelspezifisch exprimiert werden. Heterodimerbildung führt zur Bildung langer Filamente, die das dreidimensionale Zytoskelett aller Epithelien bilden, welches durch Interaktion mit Desmosomen wesentlich zu mechanischen und regulatorischen Funktionen verschiedener Epithelien beiträgt. Wir konnten erstmals zeigen, daß Keratine eine wesentliche Rolle bei der Regulation von Desmosomen spielen. In Abwesenheit von Keratinen kommt es zu einer verstärkten, Proteinkinase C–vermittelten Phosphorylierung von Desmoplakin, die zu einer Destabilisierung von Desmosomen und vermehrter Akkumulation desmosomaler Proteine im Zytoplasma führt. Nach unseren Daten regulieren einzelne Keratine die Aktivität von PKC gegenüber Desmoplakin durch Interaktion mit seinem „Scaffold“protein Rack-1. Aufhgrund dieser Daten postulieren wir, daß die Interaktion mit bestimmten Keratin-Isotypen wesentlich die Stabilität von Desmosomen bestimmt. Die Zusammensetzung des Keratin-Desmosomen-Komplexes könnte in Kontext-abhängiger Weise (Wundheilung, Stammzellnischen, epidermale Homöostase) über differentielle Adhäsion zur Aufrechterhaltung epithelialer Kompartimente beitragen. Die Erzeugung geeigneter Keratinozyten-Zellkultur und von Mausmodellen, die in diesem Projekt erreicht wurden, erlaubt uns, diese Hypothese zu prüfen.
Publications
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