Analyse der Potenz von Fibroblastenwachstumsfaktoren (bFGF) und bone morphogenetic protein 2 sowie von Expressionsplasmiden dieser Faktoren in der Behandlung der Osteoradionekrose
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Osteoradionekrose ist eine seltene, aber schwerwiegende Komplikation bei der Bestrahlung von Patienten mit Kopf-Halsmalignomen. Die Wiederherstellung der Funktion und Ästhetik nach Verlust des betroffenen Knochens wird im Gesichtsschädel bislang mit mikrovaskulären Knochentransplantaten vorgenommen. Das Hauptproblem ist die im Vergleich zum unbestrahlten Gewebe reduzierte Regenerationsfähigkeit des ortsständigen Lagers durch die bestrahlungsbedingte Fibrosierung der Blutgefäße. Eine Neovaskularisation und zeitgleiche Induktion einer Knochenneubildung im Gebiet der Nekrose könnte zum körpereigenen Ersatz des Knochens fuhren. Ziele dieses Projektes waren: 1. Ein Tiermodell zum bestrahlungsbedingt ersatzschwachen Lager zu entwickeln, das nicht die mit den bisherigen Modellen verknüpften Nachteile der mangelnden Vergleichbarkeit der Modelle mit der Realität einerseits und der großen Belastung für die Tiere andererseits hat 2. In diesem Modell die Angioneogenese durch die Differenzierung mesenchymaler Stammzellen mittels bFGF und die Knochenneubildung mit Hilfe der Stimulierung von Osteoblastenvorläuferzellen durch sog. Bone Morphogenetic Proteins-2 (BMP-2) zu erreichen. 3. Diese Effekte durch anhaltend hohe Konzentrationen der Zytokine über einen ausreichend langen Zeitraum zu verstärken, in diesem Fall durch ex vivo Transfektion autologer Zellen mit Expressionsplasmiden, welche dann nach Injektion die benötigten Wachstumsfaktoren vor Ort produzieren, Mittels der erstmaligen Anwendung von Brachytherapieapplikatoren konnte ganz lokal und einseitig durch die Applikation von 20 Gy (= bioeeffektive Dosis von 153 Gy= ungefähr 45 x 2 Gy beim Menschen) appliziert werden. Durch diese Technik konnten typische Strahlenschäden an Knochen und Weichgewebe produziert werden. Dabei wurde streng einseitig bestrahlt, was einen intraindividuellen Vergleich und damit statistisch hochwertige Ergebnisse ermöglichte und nicht ein einziges Tier durch die höheren Nebenwirkungen der großvolumigeren äußeren Bestrahlung litt oder verstarb. So konnte die Belastung der Tiere geringer gehalten werden als in herkömmlichen Modellen und dennoch im Versuchsgebiet eine maximale Strahlendosis appliziert werden. Es konnte dann anhand dieses Modells gezeigt werden, dass die alleinige Anwendung von rekombinantem humanem BMP-2 auf der bestrahlten Seite zu einem Ausgleich des Wachstumsdefizits führte, während die Anwendung von rekombinantem bFGF und die Kombination aus BMP-2 und bFGF keinen Effekt hatte. Die Transfektionsversuche zeigten in keiner der Gruppen die erhoffte Wirkung, was im Arbeitsbericht diskutiert wird. Zusammenfassend konnte ein hervorragendes Tiermodell höchster klinischer Relevanz für die Untersuchung des Effekts von Wachstumsfaktoren auf die Osteoneogenese im ersatzschwachen Lager etabliert werden. Die Gabe des nativen Wachstumsfaktors BMP-2 war in diesem Modell, was die Osteoinduktion betrifft, erfolgreich. Zum Etablieren einer soliden Transfektionsmethode sind weitere Untersuchungen erforderlich.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2007): Ein neues Osteoradionekrosemodell. 57. Jahrestagung der Arbeitsgemeinschaft Kieferchirurgie in Wiesbaden 17.-19.5.2006.
Springer IN, Niehoff P, Koppe K, Marget M, Acil Y, Roldan JC, Warnke P, Wiltfang J
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(2007): Ein neues Osteoradionekrosemodell. 57. Jahrestagung der Arbeitsgemeinschaft Kieferchirurgie in Wiesbaden 17.-19.5.2006.
Springer IN, Niehoff P, Koppe K, Marget M, Acil Y, Roldan JC, Warnke P, Wiltfang J
