Role of voltage-gated potassium channels (Kv channels) for impaired hypoxic pulmonary vasoconstriction (HPV) during sepsis
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Klinisch trägt eine Verminderung der HPV über ihre Bedeutung für die regionale Regulation der Lungendurchblutung in Abhängigkeit von der Lungenbelüftung zum Auftreten von – zum Teil schwerer – Sauerstoffunterversorgung bei Patienten mit Lungenentzündungen, akutem Lungenversagen (ARDS) und Sepsis bei. Dies wurde in verschiedenen Tiermodellen belegt. Während Sepsis kommt es zu einer vermehrten endogenen Bildung von NO durch die induzierbare NO-Synthetase (NOS2), welches zu einer Verminderung der HPV führt. Im vorliegenden Projekt konnte tierexperimentell an Mäusen gezeigt werden, dass dies über den NO-cGMP-Weg vermittelt wird und die Hemmung der löslichen Guanylatzyklase die Entwicklung einer verminderten HPV verhindert. Während bekannt ist, dass verschiedene Sauerstoff-sensitive Subtypen von spannungsabhängigen Kaliumkanälen (Kv-Kanäle) in der pulmonalen Strombahn in den Mechanismus der HPV involviert sind, zeigen die Ergebnisse des Projektes, dass es während Sepsis v.a. zu einer Down-Regulation der mRNA- und Protein-Expression des Kv-Kanal-Subtyps Kv1.2 kommt. Damit korrelierend führt die spezifische Hemmung von Kv-Kanälen durch 4-Aminopyridin (4-AP) zur Wiederherstellung der Ansprechbarkeit der pulmonalen Strombahn auf Hypoxie. Untersuchungen der Druck-Fluss- Beziehung der pulmonalen Strombahn lege dabei nahe, dass dieser Effekt weniger auf eine direkte Verstärkung der HPV zurück zu führen ist, als vielmehr darauf, dass 4-AP die Sepsis-induzierten Veränderungen des basalen Gefäßtonus (gemessen als Gefäßdehnbarkeit und statische Resistenz im Modell der isoliert-perfundierten Mäuselunge) rückgängig macht. Damit liefern die tierexperimentellen Daten des vorliegenden Projektes erste Evidenz, dass durch eine Hemmung von Kv-Kanäle erstmals eine HPV-spezifische und damit regional selektive Verstärkung der pulmonalen Vasokonstriktion während Sepsis möglich sein könnte. Dies könnte als ‚selektive pulmonale Vasokonstriktion’ einen neuen Therapieansatz zur Behandlung einer Hypoxämie während schwerer entzündlicher Lungenerkrankungen wie Pneumonie oder ARDS darstellen. Folgestudien sollten sich auf die weitere Untersuchung der Pathomechanismen der verminderten HPV während Sepsis und auf die Verifizierung des Konzepts der selektiven pulmonalen Vasokonstriktion mittels Kv-Kanal-Inhibitoren in vivo richten.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Wiederherstellung der durch Sepsis abgeschwächten hypoxisch pulmonalen Vasokonstriktion durch Hemmung spannungsabhängiger Kaliumkanäle bei Mäusen. Abstractband Deutscher Anästhesiekongress 2006
Spöhr F, Busch C, Motsch J, Bloch KD, Weimann J
- 4-aminopyridine restores hypoxic pulmonary vasoconstriction in septic mice. Anesthesiology 2007; 107: 597-604
Spöhr F, Busch C, Reich C, Mousa S, Motsch J, Gebhard MM, Kuebler WM, Bloch KD, Weimann J
- Inhibition of Kv channels by 4-aminopyridine restores impaired hypoxic pulmonary vasoconstriction (HPV) in endotoxemic mice. Eur J Anaesth 2007; 24 (Suppl. 39): 59
Spoehr F, Busch CJ, Kuebler WM, Bloch KD, Weimann J
- Selective inhibition of guanylate cyclase prevents impairment of hypoxic pulmonary vasoconstriction in endotoxemic mice. J Physiol Pharmacol 2009; 60:107-112
Spöhr F, Busch CJ, Teschendorf P, Weimann J
