Funktionelle Grundlagen und Konsequenzen der Interaktion von Monozyten und NK Zellen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Im Mittelpunkt des geförderten Projektes stand die Rolle der immunregulatorischen Moleküle NKG2D und dessen Liganden (NKG2DL) sowie der TNF-Familienmitglieder GITR/GITRL und CD137/CD137L bei der Interaktion von NK Zellen und monozytären Zellen/Makrophagen. Wir konnten zeigen, dass Monozyten nach Aktivierung den NKG2DL MICA hochregulieren, was zu einer Stimulation der Zytokinproduktion von NK Zellen führt. Hierdurch wird nicht nur eine wechselseitigen Aktivierung dieser beiden Zelltypen, sondern auch die von Zellen des adaptiven Immunsystems stimuliert. Weiterhin konnten wir zeigen, dass humane Makrophagen GITRL exprimieren und dieses Molekül deren Aktivierung reguliert. Im Laufe dieser Arbeiten stellten wir fest, dass dessen Gegenpart GITR von NK Zellen exprimiert wird. Es zeigte sich, dass GITR in humanen NK Zellen im Gegensatz zur Immunreaktion in der Maus hemmende Signale vermittelt. In Anbetracht dieser überraschenden Ergebnisse untersuchten wir die Rolle von GITR/GITRL bei der Immunreaktion von NK Zellen gegen Tumorzellen. Wir konnten zeigen, dass GITRL im Menschen von soliden Tumoren sowie Leukämiezellen exprimiert und löslich freigesetzt wird und in der Tat die Reaktivität von NK Zellen hemmt. Unsere Daten belegen, dass GITRL im Menschen eine Immunprotektion von Tumoren bewirkt und somit einen gegensätzlichen Effekt wie in der Maus vermittelt. Durch eine Neutralisation von GITRL kann die Tumorreaktivität von NK Zellen gesteigert werden. Ein in Mensch und Maus unterschiedlicher Effekt bei der Tumorimmunüberwachung konnte auch für das Molekülsystem CD137/CD137L, welches GITR/GITRL sehr venwandt ist und zu dessen Rolle bei humanen NK Zellen bislang nichts bekannt war, nachgewiesen werden. Da ein "Immune Escape" von malignen Zellen eine wesentliche Vorraussetzung für die Entstehung von Tumoren ist und NK Zellen bei der Immunübenwachung eine zentrale Rolle spielen stellen unsere Ergebnisse einen wesentlichen Beitrag zum Verständnis der Tumorentwicklung im Menschen dar. Zudem zeigen unsere Ergebnisse, dass mittels blockierender Antikörper gegen-CD137 und'GITR die NK'Zellreaktivität in^Patienten verbessert werderrkönriter was insbesondere für immuntherapeutische Strategien relevant ist. Zudem belegen unsere Ergebnisse in eindrücklicher Weise, dass bei der Entwicklung von Antikörpern zur Tumortherapie potentiell unterschiedliche Effekte von immunregulatorischen Molekülen in Maus und Mensch berücksichtigt werden müssen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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The Role Of Leukemia Derived B7-H1 (PD-Ll) In Tumor-T-Cell Interactions In Humans. Exp. Hematol 34: 888-94 (2006)
Salih, H.R., Wintterle, S., Krusch, M., Kroner, K., Chen, L. and Wiendl, H.
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Cancer Immunoediting by GITR (Glucocorticoid-induced TNF Related Protein) Ligand in Humans: NK Cell /Tumor Cell Interactions. FASEB J 21: 2442-54 (2007)
Baltz. K.M., Krusch, M., Bringmann, A., Brossart, P., Mayer, F., Kloss, M., Baessler, T., Kumbier, I., Peterfi, A., Kupka, S., Kroeber, S., Menzel, D., Radsak, M.P., Rammensee, H.-G., Salih, H.R.
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Neutralization of tumor-derived soluble Glucocorticoid-induced TNF- Related Protein (GITR) ligand present in cancer patient sera increases anti-tumor reactivity of NK cells. Blood 2008 Aug 8.
Baltz, K.M., Krusch, M., Baessler, T., Bringmann, A., Brossart, P., Salih, H.R.
