Molekulargenetische Analysen bei chronisch inflammatorischen Lungenerkrankungen im Kindesalter
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Hintergrund: Kinder mit chronisch-entzündlichen Lungenerkrankungen - Asthma bronchiale, bronchopulmonale Dysplasie (BPD), zystische Fibrose (CF) - zeigen trotz ähnlicher Umweltfaktoren (Asthma, BPD) bzw. identischer krankheitsvemrsachender Mutationen (CF) sehr unterschiedliche Schweregrade der pulmonalen Erkrankung. Ziel/Fragestellung: Ziel des Projektes war es, Varianten in pulmonal exprimierten Kandidatengenen zu identifizieren, die mit einem schweren pulmonalen Krankheitsveriauf bei unterschiedlichen chronisch-inflammatorischen Erkrankungen (Asthma, BPD, CF) assoziiert sind. Hierdurch sollten Kinder identifiziert werden, welche von frühzeitigen präventiven und therapeutischen Interventionen profitieren können. Studienpopulationen: Drei kaukasische Asthma-Populationen (Asthma n =611), 552 Frühgeborene mit sehr niedrigem Geburtsgewicht (<1500 g; BPD n=132) aus zwei Berliner Perinatalzentren; und zwei kaukasische CF-Populationen (n=341) wurden genotypisiert. Kandidatengene: Über 50 SNP (single nucleotide polymorphisms) woirden genotypisiert, mit Schwerpunkt auf Varianten in Genen der angeborenen pulmonalen Immunität und in Genen, welche zum pulmonalen Gewebeumbau (Remodeling) und Fibrose beitragen (u.a. 1L13, ILIO, IL12, IL18, CD14, TLR2, TLR4, TLR5, MBL2, ADAM33, TGFB, TIMl, TIM3, ITK, MGC, TIMD4). Ergebnisse: BPD: Keine der getesteten genetischen Varianten war mit einer BPD oder dem Schweregrad der BPD assoziiert. Auch ein erhöhtes Risiko für eine Sepsis bei den Frühgeborenen Hess sich für Varianten in Genen der angeborenen Immunität (u.a. MBL2) nicht aufzeigen. Asthma: Keine der getesteten Varianten konnte mit dem Schweregrad des Asthma korreliert werden. CF: Niedrigsignifikante Korrelationen ließen sich für IL13 Varianten und dem Schweregrad der pulmonalen Beteiligung bei deutschen CF-Patienten aufzeigen, die jedoch nicht in einer zweiten (tschechischen) CF Populationen bestätigt werden konnte. Insbesondere für das Mannose-bindendes Lectin kodierende Gen MBL2 (zuvor als 'Modifier Gen' beschrieben) konnte in keiner der CF-Populationen eine Korrelation mit dem Schweregrad der pulmonalen Erkrankung gezeigt werden. Auch ein erhöhtes Risiko fiir eine frühzeitige chronische Besiedlung mit Pseudomonsas aemginosa ließ sich für Träger der einzelnen genetischen Varianten nicht ermitteln. Beurteilung: Die durchgeführten Studien zeigen emeut die Schwierigkeiten von Kandidatengenanalysen bei komplexen Erkrankungen. Unsere Studien konnten Ergebnisse zuvor publizierter Untersuchungen nicht bestätigen (u.a. MBL2 bei CF) und keine neuen krankheitsmodifizierende genetische Varianten aufzeigen. Anzustreben sind genomweite Assoziationsstudien (welche bereits u.a. bei Asthma und atopischer Dermatitis mit >300.000 SNPs pro Person durchgeführt wurden) in grösseren, longitudinal standardisiert charakterisierten Studienpopulationen mit CF und BPD, um krankheitsmodifizierende Gene zu identifizieren.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- The role of polymorphisms in ADAM33, a disintegrin and metalloprotease 33, in childhood asthma and lung function in two German populations. Respir Res. 2006 Jun 19;7:91
Schedel M, Depner M, Schoen C, Weiland SK, Vogelberg C, Niggemann B, Lau S, Illig T, Klopp N, Wahn U, von Mutius E, Nickel R, Kabesch M
- MBL2 variants in relation to common childhood infections and atopy-related phenotypes in a large German birth cohort. Pediatr Allergy Immunol. 2007;18(8):665-70
Müller S, Keil T, Grüber C, Zitnik SE, Lau S, Wahn U, Witt H, Nickel R
- Association of Filaggrin loss-of-function-mutations with atopic dermatitis and asthma in the Early Treatment of the Atopic Child (ETAC) population. Pediatr Allergy Immunol. 2009,-20:358-61
Müller S, Marenholz I, Lee YA, Sengler C, Zitnik SE, Griffioen RW, Meglio P, Wahn U, Nickel R
- IL 13 variants are associated wilh total serum IgE and early sensitization to food allergens in children with atopic dermatitis. Pediatr Allergy Immunol. 2009 Sep;20(6):551-5
Zitnik SE, Rüschendorf F, Müller S, Sengler C, Lee YA, Griffioen RW, Meglio P, Wahn U, Witt H, Nickel R
