Genidentifizierung und Molekulare Charakterisierung eines Gens für "Medullary Cystic Kidney Desease" Typ 1 (MCKD1)
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Insgesamt konnten wir eine signifikante Anzahl von neuen potentiellen MCKD Patienten sammeln. In 21 von 84 Individuen konnte eine UMOD Mutation gefunden werden. Drei erweiterte Stammbäume zeigten genetische Kopplung zum MCKDl Genorl, allerdings grenzte jedoch keines der betroffenen Individuen die kritische genetische MCKDl Region weiter ein. Urinanalysen der Pafienten bezüglich einer Reduzierung der UMOD Sekretion haben sich allenfalls als screening Methode bewiesen, dienen aufgrund der niedrigen Spezifität (nur 5 von 32 Patienten mit reduzierter Urin UMOD Sekretion hatten tatsächlich eine UMOD Mutation) jedoch nicht als Diagnostikum. Trotz ausführlicher Sequenzierung aller in der kritischen MCKDl Region verbliebenen Gene für sieben MCKDl Patienten konnte nicht das für MCKDl verantwortliche Gen identifiziert werden. Funktionsanalysen für die in CCT3 gefundene Sequenzvarialion könnten eine pathophysiologische Rolle für MCKDl indizieren, sind aufgrund des Mangels an weiteren Mutationen jedoch äußerst vorsichtig zu bewerten. Der Versuch das für MCKDl verantwortliche Gen als möglichen Interaktionspartner von UMOD im Rahmen eines "yeast-two-hybrid" Experiments zu identifizieren gelang nicht. Da sich die Identifiziemng des für MCKDl verantwortlichen Gens als äußerst schwierig gestaltete und weder durch die Sequenzierung der in der kritischen genetischen Region liegenden Gene, noch mittels einer "comparitive genome hybridization" (CGH) Analyse oder durch ein "expression profiling" mittels RNA microarray identifiziert werden konnte, konzentrierte sich der Antragsteller auf alternative Fragestellungen. Der Antragssteller konnte zur Entdeckung des RPGRIPIL Gens als verantwortlich für das Joubert Syndrom, welches ebenfalls durch Zystennieren charakterisiert ist, beitragen. Zudem war der Antragsteller an der Aufarbeitung der oligogenen Vererbung im Rahmen der Nephronophtise beteiligt. Schliesslich wurde im Rahmen dieses Antrags die ziliäre Expression von Uromodulin nachgewiesen, was letztlich die Zusammenfassung von Nephronophthise und MCKD zum bereits früher durch Waldherr et al postulierten "Nephronophthise-MCKD" Komplex, was damals auf histopathologischen Grundlagen basierte, auf zellulärer Ebene rechtfertigt.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Medullary cystic kidney disease type 1: Mutational analysis in 37 genes based on haplotype sharing. Hum Genetics 119:649-658, 2006
Wolf MTF, Mucha BE, Hennies HC, Attanasio M, Panther F, Zalweski I, Karie SM, Otto E, Constantinou Deltas C, Fuchshuber A, Hildebrandt F
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Evidence of Oligogenic Inheritance in Nephronophthisis. J Am Soc Nephrol 18:2789-2795, 2007.
Hoefele J, Wolf MTF, OToole JF, Otto EA, Schultheiss U, Deschenes G, Attanasio M, Utsch B, Antignac C, Hildebrandt F.
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Mutation analysis in nephronopthtisis using a combined approach of homozygosity mapping, CEL I endonuclease cleavage, and direcl sequencing. Hum Mutat 29:418-426, 2007
Otto EA, Helou J, Allen SJ, O'Toole JF, Wise EL, Ashraf S, Attanasio M, Zhou W, Wolf MTF, Hildebrandt F
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Mutational analysis ofthe RPGRIPIL gene in patients with Joubert syndrome and nephronophthisis. Kidney Int 72:1520-1526. 2007 (Editorial p. 1421-1422)
Wolf MTF, Saunier S, O'Toole JF, Wanner N, Groshong T, Attanasio M, Salomon R, Stallmach T, Sayer JA, Waldherr R, Griebel M, Oh J, Neuhaus TJ , Josefiak U, Antignac C, Otto EA and Hildebrandt F
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The ciliary gene RPGRIPIL is mutated in cerebello-oculo-renal syndrome (Joubert syndrome type B) and Meckel syndrome. Nat Genet 39:875-881, 2007
Delous M, Baala L, Salomon R, Laclef C, Vierkotten J, Tory K, Golzio C, Lacoste T, Besse L, Ozilou C, Moutkine I, Hellman NE, Anselme I, Silbermann F, Vesque C, Gerhardt C, Rattenberry E, Wolf MT, Gubler MC, Martinovic J, Encha-Razavi F, Boddaert N, Gonzales M, Macher MA, Nivet H, Champion G, Bertheleme JP, Niaudet P, McDonald F, Hildebrandt F, Johnson CA, Vekemans M, Antignac C, Rüther U, Schneider-Maunoury S, Attie-Bitach T, Saunier S
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The Uromodulin C744G mutation causes MCKD2 and FJHN in children and adults and may be due to a possible founder effect. Kidney Inl 71:574-581,2007
Wolf MTF, Beck BB, Missel witz J, Ruley J, Ronda T, Fischer A, Licht C, Otto EA, Hoppe B, Hildebrandt F
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"Mechanisms of injury in uromodulin-associated kidney disease." Invited speaker. Symposium: "ADPKD and other hereditary diseases", Congress of the European Renal Assocoation and European Dialysis and Transplant Association (ERAEDTA), Stockholm, May 12'\ 2008
