Pathomechanismus der Fettstoffwechselstörung der Caveoloin-1 Knock-out-Maus
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Unsere bisherigen Arbeiten ergaben Hinweise darauf, dass „lipid rafts" an der zellulären Aufnahme von Fettsäuren beteiligt sind und die Funktion des Oberflächenrezeptors „fatty acid translocase" (FAT/CD36) beeinflussen. Es war aber unbekannt, ob Caveolae, ein spezifischer „lipid raft"-Typ, eine besondere Funktion übemehmen. Die im Rahmen der DFG-geförderte wissenschaftlichen Untersuchungen zeigten nun, dass Wildtyp embryonische Mäusefibroblasten (WT-MEFs) und Caveolin-1 knockout (KO) embryponale Mäusefibroblasten (KO-MEFs), welche keine Caveolae ausbilden können, eine vergleichbare Expression des FAT/CD36 Proteins haben, aber eine veränderte subzelluläre Lokalisation und Funktion. In WT-MEFs konnte FAT/CD36 in „lipid raft"-angereicherten Detergenzienresistenten Membranen (DRMs) und in Detergenzien-löslichen Membranen (DSMs) isoliert werden, während sich in den cav-1 KO Zellen das FAT/CD36 ausschließlich in DSMs fand. Die subzelluläre Fraktionierung zeigte, dass FAT/CD36 in WT MEFs intrazellulär und auf der Plasmamembran lokalisiert war, während das Protein in cav-1 KO MEFs auf der Plasmamembran fehlte. Die fehlende Expression von FAT/CD36 auf der Zelloberfläche führte in den cav-1 KO-Zellen zu einer deutlich reduzierten Fettsäureaufnahme im Vergleich zu den WT Kontrollen. Eine adenovirale Expression von Caveolin-1 in KO MEFs induzierte elektronenmikroskopisch die Ausbildung von Caveolae und führte zu einer Translokation von FAT/CD36 aus dem Zellinneren aufdie Plasmamembran mit konsekutiver Normalisierung der Fettsäureaufnahme. Zusammenfassend legen unsere Untersuchungen nahe, dass Caveolin-1 für die Verankerung von FAT/CD36 auf der Plasmamembran von nöten ist. Caveolin-1 könnte die Fettsäureaufnahme über eine Regulation der Oberflächenverfügbarkeit von FAT/CD36 steuern.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Caveolin-1 is required for fatty acid translocase {FAT/CD36) localization and function at the plasma membrane of mouse embryonic fibroblasts. Biochim Biophys Acta. 2006 Apr; 1761 (4):416-23
Ring A, Le Lay S, Pohl J, Verkade P, Stremmel W
- Translocation of long chain fatty acids across the plasma membrane-lipid rafts and fatty acid transport proteins. Mol Cell Biochem 2006; 284:135-140
Ehehalt R, Füllekrug J, Pohl J, Ring A, Herrmann T, Stremmel W
