Entschlüsselung der zellulären Funktionen des seltenen Signallipids PI(3,4)P2

• Antragsteller: Professor Volker Haucke, Ph.D.; Dr. York Posor
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Biochemie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 546311970

Phosphoinositide sind Membranlipide, die die Aktivität von Proteinen an den zellulären Membranen organisieren und regulieren und dadurch die Mehrzahl der zellphysiologischen Prozesse beeinflussen. Für eine Vielzahl von Proteinen und zellulären Abläufen ist bekannt, dass sie durch die verhältnismäßig häufigen Phosphoinositidspezies PI(3)P, PI(4)P und PI(4,5)P2 reguliert werden, jedoch kennen wir bisher nur eine Handvoll Effektorproteine und einige wenige Funktionen des seltenen Phosphoinositids PI(3,4)P2. An der Plasmamembran gehört dazu die Regulation der Endozytose und des dynamischen Umsatzes von Zelladhäsionen zur extrazellulären Matrix. Auf Lysosomen, in Abwesenheit von Wachstumsfaktorsignalen, unterdrückt PI(3,4)P2 die Aktivität des zentralen metabolischen Signalknotenpunktes mTORC1. Wir haben jedoch noch kein übergeordnetes Verständnis der zellulären Rollen von PI(3,4)P2 entwickelt und es verbleiben entscheidende Fragen hinsichtlich der Effektorproteine, der Phosphatasen und der regulatorischen Netzwerke, die PI(3,4)P2 sowohl vor- wie auch nachgeordnet sind. Die übergeordneten Ziele der vorgeschlagenen Forschungsprojekte konzentrieren sich daher auf drei Bereiche: (1) Die Identifizierung und Charakterisierung des Effektorproteoms von PI(3,4)P2 an der Plasmamembran und auf Lysosomen; (2) die Identifizierung und Charakterisierung der Phosphatasen, die PI(3,4)P2 in diesen beiden Kompartimenten umsetzen; (3) eine Analyse des Zusammenhangs von Zellzustand und dem jeweiligem Level von PI(3,4)P2 auf Lysosomen bzw. der Plasmamembran, unter Verwendung transkriptomischer, proteomischer und metabolomischer Ansätze. Wir erwarten von diesen Untersuchungen, dass sie grundlegende Wissenslücken im Bereich der Biologie von PI(3,4)P2 füllen. Weiterhin entwickeln diese Studien neue Methoden für die Anwendung von Einzelzell-Omics Technologien auf die Untersuchung von Phosphoinositiden und eröffnen damit einen bisher ungekannten systembiologischen Blickwinkel auf die regulatorischen Netzwerke, die Phosphoinositide mit dem Zellzustand verbinden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen