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TRR 19:  Inflammatorische Kardiomyopathie - Molekulare Pathogenese und Therapie

Fachliche Zuordnung Medizin
Biologie
Förderung Förderung von 2004 bis 2013
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5486135
 
Erstellungsjahr 2014

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Klinischer und sozioökonomischer Hintergrund: SFB Transregio 19 (SFB/TR 19) wurde vom 01.07.2004 bis 31.12.2013 gefördert. Ziele des SFB “Inflammatorische Kardiomyopathie – Molekulare Pathogenese und Therapie” waren die Aufklärung struktureller und epidemiologischer Grundlagen und Verbesserung von Differentialdiagnose/therapie und Prognose der inflammatorischen Kardiomyopathie (DCMi), eines Subtyps der dilatativen Kardiomyopathie. Neben der koronaren Herzkrankheit ist DCM häufigste Ursache von Herzinsuffizienz. Unter ≈1.5 Millionen Herzinsuffizienzpatienten in Deutschland allein entwickeln ≈ 500.000 diese auf Basis einer DCM, welche ihre höchste Inzidenz in der 3.-5. Lebensdekade aufweist. Trotz Fortschritten der konventionellen Therapie bleibt die Prognose der Erkrankung ernst mit einer 5-Jahres-Mortalität ≈ 50%. Direkte ökonomische Folgen werden auf 2-4 Milliarden €/a geschätzt, erschwert durch den Umstand dass die Patienten häufig jung sind. Zusätzliche Kosten entstehen u.a. durch die Notwendigkeit von Herztransplantationen oder Herzunterstützungssystem bei Patienten mit terminalem Herzversagen. Wichtige Forschungsresultate des SFB/TR 19 über alle Förderperiode umfassen die folgenden: Strukturelle Grundlagen und Epidemiologie der Erkrankung: Strukturelle Grundlagen auf molekularer und zellulärer Ebene, und die Epidemiologie der DCMi incl. exogenen und genetischer Faktoren: An strukturellen Grundlagen identifizierte der SFB neue Regulatoren von innate und adaptive immunity (Proteine und ncRNAs, u.a. PARs, CCNs, APN, miRs, lncRNAs) und untersuchte ihre Rollen in der Pathogenese viraler and autoimmunologischer DCMi. Strukturen, welche wichtuige kardiotrope Virusinfektionen determinieren, wurden en detail untersucht incl. Expressionsmustern und biologischen Funktionen zellulärer Virusrezeptoren (u.a. für CVB3, B19V) und zelltyp- und organspezifischer Besonderheiten, welche replikative vs. latente Virusinfektion determinieren. Mit knockout und transgenen Tier- und Zellkulturmodelle konnten Determinanten von differentiellem Zell/Organtropismus und intrazellulären Verhalten kardiotroper Viren aufgeklärt werden. Hinsichtlich der Epidemiologie wurden die Häufigkeiten DCM-relevanter Viren (u.a. CVB3, ADV, B19V, HHV6), deren Krankheitsassoziationen in grossen Kohorten, sowie Mutationsfrequenzen in immunregulatorischen Genen bestimmt (u.a. TLRs, CCR5). Neuartige molekulare Pathomechanismen und Therapiestrategien: Virus-Wirt Interaktionen wurden unter Aspekten 1. molekularer Virologie und direkter Virus-Effekte und 2. Immunsystem-vermittelter indirekter Effekte untersucht. Hinsichtlich Aspekt 1 wurden activation/silencing Mechanismen von Viren in verschiedenen Zielzellen charakterisiert, in Modellsystemen und Patienten, mit Einschluss Protein-kodierenden und nichtkodierender viraler Transkripte. Dies ermöglichte z.B. die Diskrimierung B19V-positiver Patienten-Subgruppen anhand viraler transkriptioneller Aktivität, und ähnliche Untersuchungen hinsichtlich anderer kardiotropen Viren werden durchgeführt. Im Hinblick auf Aspekt 2 wurde der dominierende Einfluss indirekter immunologischer, in Relation zu direkter viraler Schädigung, unter bestimmten Bedingungen evident durch Untersuchung immunogenetisch modifizierter Tiermodellen (u.a. TRIF, TLR, PAR, APN, lncRNA knockout Tiere), und einige dieser Befunde wurden bereits in Patienten bestätigt. Bemerkenswerterweise erwies sich gestörte Immunzellmigration als ein integrierendes Prinzip der Vermittlung immunogenetischer Faktoren/dDefekte auf die kardiale Pathogenese. Demgemäss wurden Immunsystem-Herz Interaktionen ein zentrales Forschungsthema und werden sicher die kardiovaskuläre Forschung über den SFB hinaus beeinflussen. SFB-Forschung zu Aspekten 1 und 2 führten zu wichtigen neuen Einsichten und Identifizierung neuartiger targets (Proteine, miRs, lncRNAs) für die Therapie fehlregulierter pathogener Immunsystem-Funktionen. Hinsichtlich direkter antiviraler Therapien wurden u.a. Blockade von Virusrezeptoren durch rekombinante Proteine oder RNAi-vermitteltes silencing von Virusrezeptoren evaluiert, sowie RNAi für das silencing pathogener viruskodierter Transkripte. Hinsichtlich immunomodulatorischer Therapie wurden u.a. neue Zellmigrations-modulierende Proteine und mimetische Peptide entdeckt und evaluiert, sowie anti-miR Oligonucleotide und mesenchymale Stammzellen zur Kontrolle von Immunsystem-Herz Interaktionen. Neuartige Systeme zur in vivo Anwendung molekulartherapeutischer Strategien wurden im SFB neu entwickelt. Klinische diagnostische und therapeutische Translation der neuen Erkenntnisse: Über die gesamte Förderzeit wurde eine sehr grosser Satz klinischer Daten und Bioproben gewonnen, welcher umfangreiche diagnostische translationale Forschung ermöglichte zum 1. natürlichen Langzeitverlauf von DCMi-Subtypen (differente kardiotrope Viren und pathogene Immunreaktionen) und 2. Identifikation neuer Marker für deren prognostische Einschätzung. Der SFB hat eine Daten-und Bioproben-Basis geschaffen, die solche Studien ermöglichte, und sie zur Etablierung klinischer, Protein- und ncRNA Marker des Krankheitsverlauf eingesetzt. Ohne die kontinuierliche und enge interdisziplinäre Kooperation zwischen den klinischen und grundlagenwissenschaftlichen Disziplinen im SFB wären diese translationalen Studien sicher unmöglich gewesen. Parall zu diesen Arbeiten, und diese von klinischer Seite wesentlich unterstützend, wurden neue diagnostische Prozeduren und Richtlinien für die klinische Praxis von oder mit SFB-Forschern geschrieben. In dieser Weise wurde die Differentialdiagnostik und Prognoseabschätzung der DCMi wesentlich verbessert, welches die Voraussetzung schuf für zielgerichtetere und effizientere Therapien verschiedener DCMi-Unterformen. Implikationen des SFB für die zukünftige Forschung: Die SFB Forschung wir oben skizziert hat wichtige Implikationen über die primäre Zielkrankheit DCMi hinaus, da mehrere Forschungswege auf neue pathogene Prozesse und therapeutische Strategien führten, die für die kardiovaskuläre Forschung generell interessant sind. Ein Aspekt ist die Notwendigkeit weiterer Exploration von Immunsystem-Herz Interaktionen, die Schlüsselrollen bei mehreren kardiovaskulären Erkrankungen spielen. Ein weiterer Aspekt, ausgelöst von klinischen und experimentellen Beobachtungen, ist die wachsende Erkenntnis pathogener und therapeutischer Implikationen des nichtkodierenden Humangenoms (u.a. miRs und lncRNAs als pathogene Faktoren und therapeutische targets). Diese beiden Forschungslinien des SFB konvergieren mit wichtigen Forschungsarbeiten mit anderen Gruppen weltweit, und dokumentieren den Einfluss und die Rolle des SFB Arbeiten im internationalen Kontext. Dies schliesst auch internationale Anstrengungen zur klinischen Translation molekularer Therapien ein, u.a. Gen- und RNA-therapeutische Ansätze sowie sowie immunmodulatorische Proteine und Peptide. Die internationalen Kooperationen von SFB-Wissenschaftlern werden in den kommenden Jahren fortgeführt werden.

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