TRR 23:  Vaskuläre Differenzierung und Remodellierung

• Fachliche Zuordnung: Medizin ; Biologie
• Förderung: Förderung von 2005 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5486332

• Erstellungsjahr: 2018

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Erkrankungen des Blutgefäßsystems sind direkt oder indirekt die Ursache für ca. 70 Prozent der Todesfälle des Menschen. Krankhafte Veränderungen des Blutgefäßsystems haben Bedeutung bei nahezu allen wichtigen menschlichen Erkrankungen wie Diabetes, Adipositas, Schlaganfall, Herzinfarkt, periphere arterielle Verschlusskrankheit, Bluthochdruck, rheumatoide Arthritis und Tumorerkrankungen. Trotz dieser wesentlichen Rolle der Blutgefäßwand bei den sozioökonomisch wichtigsten Erkrankungen des Menschen ist weiterhin vergleichsweise wenig über die zellulären und molekularen Veränderungen der erkrankten Gefäßwand bekannt. Die Analyse von molekularen Mechanismen der an der Gefäßneubildung beteiligten Prozesse hat sich bisher im Wesentlichen auf die Identifizierung und funktionelle Charakterisierung von proangiogenen und anti-angiogenen Molekülen konzentriert. Im Mittelpunkt der Untersuchungen stand dabei die vaskuläre Endothelzelle. Die Rolle der endothelialen Vorläuferzellen, Perizyten und glatten Muskelzellen bei diesen Prozessen ist weit weniger gut untersucht, obwohl eine Vielzahl von Befunden auf komplexe zelluläre Interaktionen bei der Gefäßneubildung und beim Gefäßumbau hinweisen. Der Sonderforschungsbereich/Transregio-23 hat erstmals in einem Forschungsverbund die funktionelle Rolle der Blutgefäßwand bei Krankheitsprozessen in den Mittelpunkt gestellt. Die dabei angewandten Methoden nahmen ein breites Spektrum ein, von der Molekular- und Zellbiologie über die vaskuläre Physiologie zu transgenen Mausmodellen und In-vivo-Imaging-Methoden. Das Arbeitsprogramm war in drei Projektbereiche organisiert. Projektbereich A (Mediatoren und Effektoren) umfasste die Projekte, die exogene Einflüsse auf Endothelzellen und andere Zellen der Gefäßwand untersuchten. Projektbereich B (Zelluläre Antworten) schloss die Projekte ein, die die Untersuchung intrinsischer zellulärer Antworten auf diese exogenen Stimuli zum Ziel hatten. Die Projekte des Projektbereichs C (Zelluläre und systemische Interaktionen) untersuchten die Interaktionen zwischen den Zellen der Gefäßwand und komplexe multizelluläre Regulationsmechanismen in vivo. Gemeinsam verfolgten alle Projekte das Konzept der Gefäßwand als ein multizelluläres System mit hoher funktioneller und phänotypischer Plastizität, deren Komplexität nur durch eine übergreifende Analyse aller beteiligten Zelltypen verstanden werden kann. Die Gruppen des SFB-TR23 haben einzeln und gemeinsam wesentliche Entdeckungen gemacht, die fundamentale Einblicke in die Funktion der Gefäßwand und die Komplexität der Beteiligung der Gefäßwand bei der Aufrechterhaltung der Organhomöostase sowie der Anpassung an physiologische und pathologische Stimuli gewähren. Hervorzuheben ist insbesondere, dass der SFB-TR23 wesentlich zu einem Pardigmenwechsel der vaskulären Forschung in den letzten Jahren beigetragen hat: Wurden die gefäßauskleidenden Endothelzellen in der Vergangenheit vor allen Dingen als responsive Zellschicht untersucht, die auf exogene Reize reagiert, so hat sich heute die Erkenntnis weit durchgesetzt, dass die Zellen der Gefäßwand als Folge ihrer strategischen Positionierung an der Grenzfläche zwischen der Zirkulation und den verschiedenen Organen aktive Wächterfunktionen (gatekeeper function) wahrnehmen, die die Zellen der Mikroumgebung durch parakrin (angiokrin) wirkende Zytokine steuert. Die damit einhergehende Wahrnehmung des Gefäßsystems als ein dynamisches adaptives, systemisch disseminiertes Organsystem setzt den Rahmen für die zukünftige Forschung auf dem Gebiet der vaskulären Biologie und Medizin.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Angiopoietin-2 sensitizes endothelial cells to TNF-alpha and has a crucial role in the induction of inflammation. Nat Med, 12: 235-9, 2006
  Fiedler U, Reiss Y, Scharpfenecker M, Grunow V, Koidl S, Thurston G, Gale NW, Witzenrath M, Rosseau S, Suttorp N, Sobke A, Herrmann M, Preissner KT, Vajkoczy P, Augustin HG
  
• Angiopoietin-2 impairs revascularization after limb ischemia. Circ Res, 101: 88-96, 2007
  Reiss Y, Droste J, Heil M, Tribulova S, Schmidt MH, Schaper W, Dumont DJ, Plate KH
  
• Critical role for NF-kappaB-induced JunB in VEGF regulation and tumor angiogenesis. EMBO J, 26: 710-719, 2007
  Schmidt D, Textor B, Pein OT, Licht AH, Andrecht S, Sator-Schmitt M, Fusenig NE, Angel P and Schorpp-Kistner M
  
• Cyclic stretch determinates the expression of CD40 in endothelial cells by changing their TGF-b1 response. Circulation, 116: 2288-97, 2007
  Korff T, Aufgebauer K, Hecker M
  
• Stretch-induced activation of the transcription factor activator protein-1 controls monocyte chemoattractant protein-1 expression during arteriogenesis. Circ Res, 103: 477-484, 2008
  Demicheva E, Hecker M, Korff T
  
• Sustained persistence of transplanted proangiogenic cells contributes to neovascularization and cardiac function after ischemia. Circ Res, 103: 1327-34, 2008
  Ziebart T, Yoon CH, Trepels T, Wietelmann A, Braun T, Kiessling F, Stein S, Grez M, Ihling C, Muhly- Reinholz M, Carmona G, Urbich C, Zeiher AM, Dimmeler S
  
• Wnt2 acts as a cell type-specific, autocrine growth factor in rat hepatic sinusoidal endothelial cells cross-stimulating the VEGF pathway. Hepatology, 47: 1018-31, 2008
  Klein D, Demory A, Peyre F, Kroll J, Augustin HG, Helfrich W, Kzhyshkowska J, Schledzewski K, Arnold B, Goerdt S
  
• Junb regulates arterial contraction capacity, cellular contractility, and motility via its target Myl9 in mice. J Clin Invest, 120: 2307-18, 2010
  Licht AH, Nübel T, Feldner A, Jurisch-Yaksi N, Marcello M, Demicheva E, Hu JH, Hartenstein B, Augustin HG, Hecker M, Angel P, Korff T, Schorpp-Kistner M
  
• Liver sinusoidal endothelium: A microenvironment-dependent differentiation program in rat including the novel junctional protein liver endothelial differentiation-associated protein-1. Hepatology, 52: 313-26, 2010
  Géraud C, Schledzewski K, Demory A, Klein D, Kaus M, Peyre F, Sticht C, Evdokimov K, Lu S, Schmieder A, Goerdt S
  
• The Rac1 regulator ELMO1 controls vascular morphogenesis in zebrafish. Circ Res, 107: 45-55, 2010
  Epting D, Wendik B, Bennewitz K, Dietz CT, Driever W, Kroll J
  
• Angiopoietin-2 promotes myeloid cell infiltration in a β₂- integrin-dependent manner. Blood, 118: 5050-9, 2011
  Scholz A, Lang V, Henschler R, Czabanka M, Vajkoczy P, Chavakis E, Drynski J, Harter PN, Mittelbronn M, Dumont DJ, Plate KH, Reiss Y
  
• Class IIb HDAC6 regulates endothelial cell migration and angiogenesis by deacetylation of cortactin. EMBO J, 30: 4142-56, 2011
  Kaluza D, Kroll J, Gesierich S, Yao TP, Boon RA, Hergenreider E, Tjwa M, Rössig L, Seto E, Augustin HG, Zeiher AM, Dimmeler S, Urbich C
  
• The transcription factor HOXC9 regulates endothelial cell quiescence and vascular morphogenesis in zebrafish via inhibition of interleukin 8. Circ Res, 108:1367- 77, 2011
  Stoll SJ, Bartsch S, Augustin HG, Kroll J
  
• Tyrosine nitration limits stretch-induced CD40 expression and disconnects CD40 signaling in human endothelial cells. Blood, 118: 3734-42, 2011
  Wagner AH, Hildebrandt A, Baumgarten S, Jungmann A, Müller OJ, Sharov VS, Schöneich C, Hecker M
  
• Angiopoietin-2 differentially regulates angiogenesis through TIE2 and integrin signaling. J Clin Invest, 122:1991-2005, 2012
  Felcht M, Luck R, Schering A, Seidel P, Srivastava K, Hu J, Bartol A, Kienast Y, Vettel C, Loos EK, Kutschera S, Bartels S, Appak S, Besemfelder E, Terhardt D, Chavakis E, Wieland T, Klein C, Thomas M, Uemura A, Goerdt S, Augustin HG
  
• Endothelial Wnt/β-catenin signaling inhibits glioma angiogenesis and normalizes tumor blood vessels by inducing PDGF-B expression. J Exp Med, 209: 1611-27, 2012
  Reis M, Czupalla CJ, Ziegler N, Devraj K, Zinke J, Seidel S, Heck R, Thom S, Macas J, Bockamp E, Fruttiger M, Taketo MM, Dimmeler S, Plate KH, Liebner S
  
• MicroRNA-27a/b controls repulsion and angiogenesis by targeting semaphorin 6A in endothelial cells. Blood, 119:1607-1616, 2012
  Urbich C, Kaluza D, Frömel T, Knau A, Bennewitz, K, Boon R, Bonauer A, Döbele C, Böckel JN, Hergenreider E, Zeiher AM, Kroll J, Fleming I, and Dimmeler S
  
• Procontractile G protein-mediated signaling pathways antagonistically regulate smooth muscle differentiation in vascular remodeling. J Exp Med, 209: 2277-90, 2012
  Althoff TF, Juarez JA, Troidl K, Tang C, Wang S, Wirth A, Takefuji M, Wettschureck N, Offermanns S
  
• Soluble epoxide hydrolase regulates hematopoietic progenitor cell function via generation of fatty acid diols. Proc Natl Acad Sci USA, 109: 9995-10000, 2012
  Frömel T, Jungblut B, Hu J, Trouvain C, Barbosa-Sicard E, Popp R, Liebner S, Dimmeler S, Hammock BD, Fleming I
  
• HDAC9 promotes angiogenesis by targeting the antiangiogenic miR-17-92 cluster in endothelial cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 33: 533-43, 2013
  Kaluza D, Kroll J, Gesierich S, Manavski Y, Boeckel JN, Doebele C, Zelent A, Rössig L, Zeiher AM, Augustin HG, Olson EN, Urbich C, Dimmeler S
  
• Platelet-derived nucleotides promote tumor-cell transendothelial migration and metastasis via P2Y2 receptor. Cancer Cell, 24: 130- 7, 2013
  Schumacher D, Strilic B, Sivaraj KK, Wettschureck N, Offermanns S
  
• Ultralarge von Willebrand Factor fibers mediate luminal staphylococcus aureus adhesion to an intact endothelial cell layer under shear stress. Circulation, 128: 50-59, 2013
  Pappelbaum KI, Gorzelanny C, Grassle S, Suckau J, Laschke MW, Bischoff M, Bauer C, Schorpp- Kistner M, Weidenmaier C, Schneppenheim R, Obser T, Sinha B, Schneider SW
  
• Endothelial cell-derived Angiopoietin-2 controls liver regeneration as a spatiotemporal rheostat. Science, 343: 416-9, 2014
  Hu J, Srivastava K, Wieland M, Runge A, Mogler C, Besemfelder E, Terhardt D, Vogel MJ, Cao L, Korn C, Bartels S, Thomas M, Augustin HG
  
• Müller glia cells regulate Notch signaling and retinal angiogenesis via the generation of 19,20-dihydroxydocosapentaenoic acid. J Exp Med, 211: 281-295, 2014
  Hu J, Popp R, Frömel T, Ehling M, Awwad K, Adams RH, Hammes HP, Fleming I
  
• Nucleoside diphosphate kinase B regulates angiogenesis through modulation of vascular endothelial growth factor receptor type 2 and endothelial adherens junction proteins. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 34: 2292-300, 2014
  Feng Y, Gross S, Wolf NM, Butenschön VM, Qiu Y, Devraj K, Liebner S, Kroll J, Skolnik EY, Hammes HP, Wieland T
  
• Postsurgical adjuvant tumor therapy by combining anti-Angiopoietin-2 and metronomic chemotherapy limits metastatic growth. Cancer Cell, 26: 880-895, 2014
  Srivastava K, Ju J, Korn C, Savant S, Teichert M, Kapel SS, Jugold M, Besemfelder E, Thomas M, Pasparakis M, Augustin HG
  
• RGS5 promotes arterial growth during arteriogenesis. EMBO Mol Med, 6: 1075-89, 2014
  Arnold C, Feldner A, Pfisterer L, Hödebeck M, Troidl K, Genové G, Wieland T, Hecker M, Korff T
  
• Cerebral cavernous malformation-1 protein controls DLL4-Notch3 signaling between the endothelium and pericytes. Stroke, 46: 1337-43, 2015
  Schulz GB, Wieland E, Wüstehube-Lausch J, Boulday G, Moll I, Tournier-Lasserve E, Fischer A
  
• Hepatic stellate cell expressed endosialin balances fibrogenesis and hepatocyte proliferation during liver damage. EMBO Mol Med, 7: 332-8, 2015
  Mogler C, Wieland M, Hu Y, Runge A, Korn C, Besemfelder E, Breitkopf K, Komljenovic D, Dooley S, Schirmacher P, Longerich T, Augustin HG
  
• High tissue glucose alters intersomitic blood vessels in zebrafish via methylglyoxal targeting the VEGF receptor signalling cascade. Diabetes, 64: 213-25, 2015
  Jörgens K, Stoll SJ, Pohl J, Fleming TH, Sticht C, Nawroth PP, Hammes HP, Kroll J
  
• Nuclear heparanase-1 activity suppresses melanoma progression via its DNA-binding affinity. Oncogene, 34: 5832-42, 2015
  Yang Y, Gorzelanny C, Bauer AT, Halter N, Komljenovic D, Bäuerle T, Borsig L, Roblek M, Schneider S
  
• Nucleoside diphosphate kinase B-activated intermediate conductance potassium channels are critical for neointima formation in mouse carotid arteries. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 358: 1852-61, 2015
  Zhou XB, Feng YX Sun Q, Lukowski R, Qiu Y, Spiger K, Li Z, Ruth P, Korth M, Skolnik EY, Borggrefe M, Dobrev D, Wieland T
  
• von Willebrand factor fibers promote cancer-associated platelet aggregation in malignant melanoma of mice and humans. Blood, 125: 3153-3163, 2015
  Bauer AT, Suckau J, Frank K, Desch A, Goertz L, Wagner A H, Hecker M, Goerge T, Umansky L, Beckhove P, Utikal J, Gorzelanny C, Diaz-Valdes N, Umansky V, Schneider SW
  
• Angiopoietin-2- induced blood-brain barrier compromise and increased stroke size are rescued by VE-PTP-dependent restoration of Tie2 signaling. Acta Neuropathol, 131: 753-73, 2016
  Gurnik S, Devraj K, Macas J, Yamaji M, Starke J, Scholz A, Sommer K, Di, Tacchio M, Vutukuri R, Beck H, Mittelbronn M, Foerch C, Pfeilschifter W, Liebner S, Peters KG, Plate KH, Reiss Y
  
• Endothelial cell-derived angiopoietin-2 is a therapeutic target in treatment-naive and bevacizumab-resistant glioblastoma. EMBO Mol Med, 14: 39-57, 2016
  Scholz A, Harter PN, Cremer S, Yalcin BH, Gurnik S, Yamaji M, Di Tacchio M, Sommer K, Baumgarten P, Bähr O, Steinbach JP, Trojan J, Glas M, Herrlinger U, Krex D, Meinhardt M, Weyerbrock A, Timmer M, Goldbrunner R, Deckert M, Braun C, Schittenhelm J, Frueh JT, Ullrich E, Mittelbronn M, Plate KH, Reiss Y
  
• Endothelial Notch1 activity facilitates metastasis. Cancer Cell, 31: 355- 67, 2017
  Wieland E, Rodriguez-Vita J, Liebler SS, Mogler C, Moll I, Herberich SE, Espinet E, Herpel E, Menuchin A, Chang-Claude J, Hoffmeister M, Gebhardt C, Brenner H, Trumpp A, Siebel CW, Hecker M, Utikal J, Sprinzak D, Fischer A
  
• Endothelial transcription factor KLF2 negatively regulates liver regeneration via induction of activin A. Proc Natl Acad Sci USA, 114: 3993-8, 2017
  Manavski Y, Abel T, Hu J, Kleinlützum D, Buchholz CJ, Belz C, Augustin HG, Boon RA, Dimmeler S
  
• Gata4-dependent organ-specific endothelial differentiation controls liver development and embryonic hematopoiesis. J Clin Invest, 127: 1099-114, 2017
  Géraud C, Koch PS, Zierow J, Klapproth K, Busch K, Olsavszky V, Leibing T, Demory A, Ulbrich F, Diett M, Singh S, Sticht C, Breitkopf-Heinlein K, Richter K, Karppinen SM, Pihlajaniemi T, Arnold B, Rodewald HR, Augustin H, Schledzewski K, Goerdt S
  
• Inhibition of soluble epoxide hydrolase prevents diabetic retinopathy. Nature, 552: 248-52, 2017
  Hu J, Dziumbla S, Lin J, Bibli SI, Zukunft S, de Mos J, Awwad K, Frömel T, Jungmann A, Devraj K, Cheng Z, Wang L, Fauser S, Eberhart CG, Sodhi A, Hammock BD, Liebner S, Müller OJ, Glaubitz C, Hammes HP, Popp R, Fleming I
  
• Loss of Mpdz impairs ependymal cell integrity leading to perinatal-onset hydrocephalus in mice. EMBO Mol Med, 9: 890-905, 2017
  Feldner A, Adam G, Tetzlaff F, Moll I, Komljenovic D, Sahm F, Bäuerle T, Ishikawa H, Schroten H, Korff T, Hofmann I, Wolburg H, von Deimling A, Fischer A