Strukturelle und räumliche Entschlüsselung der Präsynapsenbildung in situ

• Antragsteller: Professor Volker Haucke, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsneurobiologie ; Biochemie ; Strukturbiologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 559304079

Die Neurotransmission ist von zentraler Bedeutung für unsere Fähigkeit, uns zu bewegen, sowie für Empfindung, Gedächtnis und Kognition. Die Modulation der Synapsenstärke, z. B. die Regulierung des synaptischen Gewichts innerhalb funktioneller neuronaler Netze durch Umbau der synaptischen Architektur und Zusammensetzung im Nanomaßstab, ist entscheidend für unsere Fähigkeit zu lernen und für höhere Hirnfunktionen. Im Gegensatz zur Fülle des Wissens über die Mechanismen der Neurotransmission ist die Frage, wie sich Synapsen während der Entwicklung bilden und im reifen Nervensystem umgestaltet werden, eines der Rätsel der molekularen Neurowissenschaften geblieben. Das vorgeschlagene Projekt wird die grundlegende Wissenslücke in den Neurowissenschaften füllen, wie die Präsynapse aus axonalen Transportpaketen zusammengesetzt wird. Wir erwarten, neue Wege zu beschreiten, indem wir die nanoskalige Architektur und die molekulare Zusammensetzung (z. B. das Proteom und Lipidom) der axonalen Vorläufer-Vesikel (PV) entschlüsseln, die neu synthetisierte Proteine der synaptischen Vesikel (SV) und der aktiven Zone (AZ) zu den entstehenden Synapsen in menschlichen Neuronen bringen. Wir erwarten zum Beispiel eine Antwort auf die Frage, ob SV-Proteine in PVs zu funktionellen Einheiten vormontiert werden und wo sich AZ-Proteine oder andere Nicht-SV-Membranproteine auf PV-Membranen befinden. Darüber hinaus werden wir einen noch nie dagewesenen Einblick in den PV-Umbau entlang des präsynaptischen Biogenesewegs erhalten und die Träger für den axonalen Transport und die Abgabe von neu synthetisierten spannungsabhängigen Kalziumkanälen (VGCCs) identifizieren. Wir erwarten, dass die letztgenannten Erkenntnisse als Türöffner für das Gebiet der Kalziumkanäle dienen werden. Angesichts des engen Zusammenhangs zwischen der Maschinerie für den axonalen Transport und neurologischen und neuropsychiatrischen Erkrankungen gehen wir außerdem davon aus, dass unsere Studien von grundlegender Bedeutung für die Biomedizin sein werden. Schließlich wird das Projekt den Grundsatzbeweis erbringen, dass Organellen von hoher Komplexität durch einen multidisziplinären integrativen Ansatz der Strukturbiologie, Proteomik und Zellbiologie, der experimentelle Daten mit Computermodellierung kombiniert, mit noch nie dagewesenem Detailreichtum charakterisiert werden können.

• DFG-Verfahren: Reinhart Koselleck-Projekte