Mechanismen der Apoptoseregulation durch SUMO-spezifische Proteasen in synovialen Fibroblasten von Patienten mit rheumatoider Arthritis
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Im vorliegenden Projekt haben wir den Einfluss der Mitglieder der SUMO-Familie SUMO-2/3 sowie der SUMO-Protease SENP5 auf die Regulation der FasL-induzierten Apoptosen sowie darüber hinaus auf die Aktivierung synovialer Fibroblasten von RA-Patienten untersucht. Wir konnten zeigen, dass die Hemmung von SUMO-2/3 zu Effekten auf die FasL-induzierte Apoptose führt, wie sie von uns ähnlich auch für SUMO-1 beschrieben wurde und dass die Überexpression der SUMO-Protease Senp5 ebenfalls ähnliche Effekte wie Senp1 zeigt. Allerdings scheinen zwischen SUMO-1 und SUMO-2/3 wichtige Unterschiede sowohl in der Regulation als auch der Funktion zu bestehen, da die Hemmung von SUMO-2/3 mittels RNAi zu einer deutlich verstärkten, entzündungsvermittelten (TNFalpha und IL-1 induzierten) Expression einzelner Matrixmetalloproteinasen (bes. MMP-3 und MMP-13) führt. Die Ursache dieser unerwarteten Befunde ist unter anderem offenbar eine erhöhte Aktivierung des NFkappaB Signalweges, während die TNFalpha-induzierte Aktivierung andere relevante Signalwege wie MAPK nicht betroffen scheint. Es ist geplant, die noch offenen Fragen zu bearbeiten und dabei insbesondere auf das bisher noch nicht analysierte therapeutische Potential der Ergebnisse zu fokussieren.
