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Projekt
Einfluss von sympathischer Aktivierung und moderatem Training auf die Phänotypen angeborener Immunzellen nach Myokardinfarkt
Antragstellerinnen / Antragsteller
Dr. Susanne Kämmerer; Professor Dr. Axel Linke
Fachliche Zuordnung
Kardiologie, Angiologie
Förderung
Förderung seit 2026
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 555094884
Der akute Myokardinfarkt (MI) und eine daraus resultierende Herzinsuffizienz (HI) gehören weltweit zu den führenden Todesursachen. Die akute Ischämie löst komplexe Entzündungs- sowie neurohumorale Reaktionen aus. Die Aktivierung des angeborenen Immunsystems ist für die Reparatur des Herzens notwendig, dessen chronische Aktivierung verstärkt jedoch die Narbenbildung und führt zu kardialen Umbauprozessen mit verschlechterter Herzfunktion. Nach MI wird das sympathische Nervensystem (SNS) durch Schmerz, Angst und die verminderte Herzleistung aktiviert. In der frühen Entzündungsphase nach MI fördert das SNS über β2- und β3-Adrenozeptoren (β-AR) die Rekrutierung von Leukozyten ins Herz. Der Einfluss des SNS auf die angeborene Immunantwort ist jedoch umstritten: Einige Studien zeigen, dass β-AR-cAMP-Signale in Makrophagen (Mφ) entzündungshemmend wirken und von Phosphodiesterasen vermindert werden; andere berichten von proinflammatorischen Effekten mit erhöhten Zytokinspiegeln und verminderter Efferozytose. In Vorversuchen fanden wir eine verminderte β2-AR- und erhöhte PDE2-Expression in kardialen Mφ drei Tage nach MI, was auf eine gestörte cAMP-Homöostase hindeutet. Ursache könnten unterschiedliche β-AR-Signalwege in verschiedenen Immunzellen abhängig vom Immunzelltyp und dessen Aktivierungsstatus sein. Interessanterweise steigert auch körperliche Aktivität die Katecholaminfreisetzung und die Immunzellmobilisierung über β2-AR. Moderates Training führt zu Anpassungen des autonomen Nervensystems und wirkt entzündungshemmend, wobei die genauen Mechanismen der β-AR-Signalgebung noch nicht vollständig geklärt sind. Unser Ziel ist es, (i) den Einfluss der β2/3-AR/cAMP/PDE2-Signalwege auf die Immunantwort und Reparatur des geschädigten Herzgewebes nach MI sowohl im Mausmodell als auch beim Menschen aufzuklären. Dabei analysieren wir periphere und intrakardiale Veränderungen der β-AR-Signalgebung in unterschiedlichen Monozyten- und Mφ-Populationen von Patienten mit akuter Myokardischämie sowie in transgenen Mausmodellen mit MI und gezielter Deletion von β2-, β3-AR oder PDE2 in Immunzellen. Weiterhin untersuchen wir, (ii) wie β2/3-AR- und PDE2-Signalwege geschlechtsabhängig den Phänotyp, Stoffwechsel, Kalziumhaushalt und die Efferozytosekapazität von murinen kardialen Makrophagen nach Infarkt und von humanen, peripheren aus Monozyten abgeleiteten Mφ nach perkutaner Koronarintervention beeinflussen. Dabei werden wir anti- und pro-inflammatorische intrazelluläre Mechanismen der β-AR/cAMP/PDE2 Signalwege in residenten und rekrutierten Mφ aufdecken. Zudem werden wir untersuchen, wie präventives moderates Training in kardialen Mφ, die angeborene Immunantwort und die Herzreparatur nach Infarkt bei Mäusen beeinflusst. Wir werden mögliche Veränderungen der β2-adrenergen Signalgebung in Mφ durch das Training und deren Auswirkungen auf die Immunantwort analysieren. Das Verständnis der β-AR-Signalwege in kardialen Mφ könnte neue therapeutische Ansätze ermöglichen.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
