Mikrofluidisches Organ-on-a-Chip-System: Entschlüsselung der Funktion und des therapeutischen Potenzials von Makrophagen bei Ischämie-Reperfusionsschäden

• Antragstellerin: Professorin Dr. Kaomei Guan
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie ; Pharmakologie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 555094884

Trotz zahlreicher präklinischer Erfolge konnten entzündungsmodulierende Therapien nach Myokardinfarkt (MI) bislang nicht erfolgreich in die klinische Praxis überführt werden. Es besteht ein dringender Bedarf an humanrelevanten in-vitro-Modellen, die die Pathophysiologie des menschlichen Herzens unter ischämischen Bedingungen realitätsnäher abbilden und tierexperimentelle Studien ergänzen. Zu diesem Zweck haben wir eine schwerkraftgesteuerte mikrofluidische Organ-on-a-Chip-Plattform entwickelt, bestehend aus zwei durch eine poröse Membran getrennten Kammern. Sie ermöglicht die kompartimentierte Kokultur humaner Immun- und Herzzellen, insbesondere aus induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSCs), auf einem einzigen Chip. Damit modellieren wir ein vereinfachtes in-vitro-Mikromilieu des Herzens zur Untersuchung funktioneller Eigenschaften verschiedener Makrophagen (Mφ)-Subtypen unter Ischämie-Reperfusions-Schädigung (I/R). Im Zentrum des Projekts steht die Analyse kardialer residenter Mφ, einer embryonal abgeleiteten, selbsterneuernden CCR2⁻-Population. Diese ist essenziell für mitochondriale Qualitätskontrolle in Kardiomyozyten (CMs), Entzündungsauflösung und Gewebereparatur. Nach MI geht diese Population verloren und wird durch CCR2⁺-Monozyten-abgeleitete Mφ ersetzt, die proinflammatorisch wirken und Fibrose fördern. Unsere Hypothese ist, dass iPSC-abgeleitete Mφ (iPSC-Mφ) funktionell den schützenden CCR2⁻-resistenten Mφ ähneln und I/R-Schäden durch Förderung der Efferozytose, Verbesserung des CM-Überlebens und Hemmung der Fibrose reduzieren können. Ihre Identität und Funktion analysieren wir mittels spektraler Durchflusszytometrie, Luminex-Assays, Lipidomik, RNA-Sequenzierung und zeitaufgelöster Fluoreszenzmikroskopie. Darüber hinaus untersuchen wir die Rolle der HIFα-gesteuerten ADAM17-Aktivierung in der MerTK-Spaltung und deren Einfluss auf Efferozytose und Entzündungsauflösung. Therapeutische Modulationen erfolgen mittels Inhibitoren von ADAM17, PHD und Ferroptose. Ein weiterer Fokus liegt im Vergleich von iPSC-Mφ mit peripheren Blutmonozyten (PBM)-abgeleiteten Mφ (PBM-Mφ). Hierzu nutzen wir 3D-Herzorganoide aus iPSC-CMs, -Fibroblasten und Mφ-Subtypen sowie räumliche Transkriptomik zur Analyse zellulärer Interaktionen. Die Funktion der CMs erfassen wir über Videoanalyse, Multi-Elektroden-Arrays und Respirometrie. Wir erwarten, dass die Supplementierung von Herzorganoiden nach I/R mit iPSC-Monozyten die mitochondriale Funktion und das CM-Überleben verbessert, potenziell verstärkt durch deren Selbsterneuerungspotenzial. Im Gegensatz dazu dürften PBMs proinflammatorische CCR2⁺ Mφ fördern und fibrotisches Remodeling begünstigen. Die Integration funktioneller Assays mit Multi-Omics-Daten soll neue mechanistische Einblicke in die Regulation fibrotischer Prozesse und Mφ-Heterogenität liefern und die Grundlage für die Entwicklung iPSC-basierter Mφ-Zelltherapien zur Kontrolle postinfarzieller Entzündung schaffen.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 5953: Modulation der angeborenen Immunreaktion in der Frühphase des Myokardinfarkts