Rolle der metabolischen Reprogrammierung für geschlechterspezifische Makrophagenaktivität nach Myokardinfarkt

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Privatdozentin Dr. Vasileia Ismini Alexaki; Dr. Mario Schubert
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie ; Klinische Immunologie und Allergologie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 555094884

Myokardinfarkt (MI) und Herzinsuffizienz manifestieren sich bei Männern und Frauen unterschiedlich. Weibliche Mäuse zeigen nach experimentellem MI durch Ligatur der linken anterioren absteigenden Koronararterie (LAD) bessere Überlebensraten als männliche. Unsere Vorarbeiten zeigen eine potentielle Rolle der Immunantwort bei dieser geschlechtsspezifischen Ausprägung. So zeigten weibliche Makrophagen (Mφ) eine effizientere Efferozytose apoptotischer Neutrophile als männliche. In Mφ geht der Übergang von einer proinflammatorischen zu einer reparativen Aktivität mit maßgeblichen Veränderungen des Zellmetabolismus einher. Geschlechtsdimorphismen in dieser metabolischen Reprogrammierung von Mφ-Funktionen sind jedoch weitgehend unerforscht. In diesem Projekt wollen wir geschlechtsspezifische Unterschiede in der metabolischen Reprogrammierung und Aktivität von Mφ charakterisieren, die nach MI (LAD-Ligatur) in das Mausherz rekrutiert werden. Der Einfluss von Sexualhormonen gegenüber geschlechtsspezifischen intrinsischen Monozyteneigenschaften soll mittels Hormon-Kreuzsubstitutionen nach Gonadektomie und geschlechtsübergreifenden Monozytentransplantationen entschlüsselt werden. Außerdem setzen wir humane Zellmodelle ein, indem aus induzierten pluripotenten Stammzellen weiblicher und männlicher Spender Mφ (iMφ), Neutrophile (iPSC-Neutrophile) und Kardiomyozyten (iPSC-CMs) generiert werden. Wir wollen das metabolische/inflammatorische Profil und die Efferozytoseaktivität von iMφ weiblicher vs. männlicher Spender sowie deren Einfluss auf die Vitalität und Funktion von iPSC-CMs nach Hypoxie-Reoxygenierungsschädigung (H/R) untersuchen. Zudem konnten wir eine stärkere Induktion der Aconitat-Decarboxylase 1 (ACOD1) im weiblichen vs. männlichen Infarktgewebe nachweisen. Eine geschlechterspezifische Rolle von ACOD1 nach MI soll mittels ACOD1-/--Mäusen sowie Behandlung mit Dimethylitaconat (DMI)/Itaconat adressiert werden. Inflammatorische ACOD1-/- Mφ zeigten zudem eine verstärkte ATP-Citrat-Lyase (ACLY)-Aktivität, und die Inhibition von ACLY führte zu einer Reduktion deren proinflammatorischer Aktivität. Daher wollen wir den Einfluss der genetischen und pharmakologischen ACLY-Hemmung auf die Immunantwort nach MI untersuchen. Die Ergebnisse sind insbesondere in Bezug auf Bempedoinsäure (ACLY Inhibitor), die zur Senkung des LDL-Cholesterins bei Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko eingesetzt wird, von großer translationaler Relevanz. Abschließend wollen wir das metabolische/inflammatorische Profil von peripheren mononukleären Blutzellen und dem Serum von weiblichen und männlichen Patienten nach MI untersuchen und mit den Daten der Maus- und humanen iPSC-Studien vergleichen, um das translationale Potential der präklinischen Modelle aufzuzeigen. Durch die Aufklärung geschlechtsspezifischer Aspekte im Immunmetabolismus kardialer Mφ wollen wir neue Zielstrukturen zur Förderung der Entzündungsauflösung nach MI identifizieren.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 5953: Modulation der angeborenen Immunreaktion in der Frühphase des Myokardinfarkts