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Projekt
Zellbasierte therapeutische Strategien zur Stärkung residenter kardialer Makrophagen
Antragsteller
Professor Dr. Irakli Kopaliani; Professor Dr. Michael Sieweke
Fachliche Zuordnung
Kardiologie, Angiologie
Förderung
Förderung seit 2026
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 555094884
Ein Myokardinfarkt (MI) führt zu einem raschen Verlust selbsterneuernder residenter kardialer Makrophagen, was mit einer erheblichen Einschränkung der regenerativen Kapazität des Herzens einhergeht. Darauf folgt ein Zustrom monozytärer Makrophagen, die Entzündungen, Umbauvorgänge und Fibrose fördern. Unser Ziel ist es, das immunologische Gleichgewicht wiederherzustellen und die kardiale Reparatur nach MI zu verbessern – durch Reaktivierung residenter Makrophagen oder durch zellbasierte Therapien mit selbsterneuernden, für antifibrotische und efferocytotische Funktionen optimierten Makrophagen. Wir verfolgen vier Hauptziele. Erstens wollen wir die Selbsterneuerung kardialer Makrophagen im geschädigten Herzen durch Überexpression von Myc/Klf2 oder Myc/Klf4 aktivieren. Ein induzierbares System erlaubt zeitlich gesteuerte Aktivierung. Wir vermuten, dass eine gesteigerte Selbsterneuerung die regenerative Funktion residenter Makrophagen erhält und gleichzeitig Entzündung und Fibrose begrenzt. Zweitens prüfen wir das therapeutische Potenzial transplantierter selbsterneuernder Maf-DKO-Makrophagen. Eine frühe Gabe nach MI könnte überschießende Entzündungen dämpfen, eine spätere die Geweberegeneration fördern. Da männliche und weibliche Herzen trotz ähnlicher Makrophagen-Populationen unterschiedliche immun-metabolische Genexpressionsmuster aufweisen, analysieren wir geschlechtsspezifische Reaktionen in Spenderzellen und Empfängergewebe. Gegebenenfalls untersuchen wir die zugrunde liegenden Mechanismen weiter. Drittens übertragen wir das Konzept auf humane Modelle. Wir haben iPSC-abgeleitete Maf-DKO-Makrophagen von männlichen und weiblichen Spendern generiert und untersuchen deren Selbsterneuerungskapazität. Zusätzlich verbessern wir ihre efferocytotischen und antifibrotischen Eigenschaften in vitro mithilfe von rekombinantem DEL-1 (developmental endothelial locus 1), einem stark immunmodulatorischen Protein. Wir vermuten, dass die Kombination aus Selbsterneuerung und Efferocytose das therapeutische Potenzial deutlich erhöht. Viertens testen wir, ob rekombinantes DEL-1, kurz nach MI verabreicht, Entzündungen mindern und Heilung fördern kann. Parallel erzeugen wir genetisch modifizierte Maf-DKO-Makrophagen mit DEL-1-Überexpression und analysieren deren Eigenschaften in vitro. Diese Makrophagen sollen mehrere regenerative Funktionen in einer immunmodulatorischen Zelltherapie vereinen. Unser Ansatz kombiniert modernste genetische Tools, humane iPSC-Modelle und immunmodulatorische Strategien zur Wiederherstellung des regenerativen Potenzials des Herzens. Damit schaffen wir eine Grundlage für präzise, translationale Makrophagen-Therapien mit vielversprechender Perspektive für die Behandlung der Herzinsuffizienz nach MI.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
