Detailseite
Projekt
Zielgerichtete Modulation der HIF-Signalübertragung in myeloischen Zellen bei Entzündung und postischämischer Infarktreparatur
Antragsteller
Professor Dr. Peter Mirtschink; Professor Ben Wielockx, Ph.D.
Fachliche Zuordnung
Kardiologie, Angiologie
Toxikologie, Laboratoriumsmedizin
Toxikologie, Laboratoriumsmedizin
Förderung
Förderung seit 2026
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 555094884
Ein Myokardinfarkt (MI) löst eine streng regulierte angeborene Immunantwort aus, die die Gewebereparatur fördern oder Gewebeschäden und unerwünschte Umbauprozesse verschlimmern kann. Obwohl die Hypoxie-induzierbaren Faktoren (HIFs) die zelluläre Anpassung an ischämischen Stress steuern, sind ihre isoformspezifischen Rollen in myeloischen Zellen nach einem MI noch unverstanden. Um diese Wissenslücke zu schließen, haben wir ein leistungsstarkes Methodenpaket entwickelt, das eine präzise Analyse der zeit-und zelltypspezifischen Immunregulation nach MI ermöglicht. Dazu gehört ein umfassendes Panel von konditionalen Knockout (KO)-Mausmodellen, die HIF1α, HIF2α und PHD-Enzyme in Neutrophilen sowie in gewebsständigen oder aus Monozyten abgeleiteten Makrophagen (Mφ) adressieren, und mithilfe induzierbarer Linienverfolgung unterschieden werden. Außerdem werden wir die spektrale Durchflusszytometrie (Cytek Aurora) für eine tiefe Immunphänotypisierung einsetzen, sowie das ¹⁹F-Magnet-Resonanz-Imaging mit fluorierten Nanotracern für die In-vivo-Verfolgung von Neutrophilen nutzen, sowie hochempfindliche Multiplex-Zytokin- und Metabolitenprofile analysieren (MSD, Olink und LC-MS/MS). Ergänzende Transkriptom- und Stoffwechselflussanalysen (RNAseq, Seahorse, NMR und LC-MS/MS) werden mechanistische Einblicke liefern. Um die Relevanz für den Menschen zu erhöhen, analysieren wir auch Neutrophile von MI-Patienten und aus menschlichen Stammzellen generierten kardialen Co-Kulturmodellen unter Hypoxie. Unsere Forschung umfasst drei miteinander verbundene Ziele: Ziel 1 definiert die Rolle von HIF2α bei der Regulierung der Neutrophilenmigration und der funktionellen Reaktionen während der akuten Entzündungsphase (Stunden bis Tage nach MI). Unter Verwendung neutrophilenspezifischer KO-Modelle und des klinisch zugelassenen HIF2α-Inhibitors Belzutifan werden wir zwischen intrinsischen und extrinsischen Effekten von Immunzellen unterscheiden. Ziel 2 untersucht, wie HIF1α und HIF2α das Überleben, die Differenzierung und die Reparaturfunktion von gewebsständigen kardialen Mφ im Vergleich zu aus Monozyten-stammenden Mφ unterstützen, unter Einsatz induzierbarer Abstammungsverfolgung und zelltypspezifischer HIF-Stabilisierungsmodelle . Ziel 3 bewertet die therapeutische Wirkung und Spezifität von Breitspektrum- gegenüber spezifischen PHD-Inhibitoren hinsichtlich Immunaktivierung, Angiogenese und endokriner Nebenwirkungen. Wir gehen davon aus, dass HIF-Isoformen unterschiedliche Auswirkungen auf Neutrophile und Mφ haben und das Gleichgewicht zwischen vorteilhafter Reparatur und pathologischer Umgestaltung beeinflussen. Zusammengefasst wird dieses Projekt die räumlich-zeitliche Regulation angeborener Immunzellen durch HIF-Signalwege im infarzierten Herzen aufklären und damit der Entwicklung Hypoxie-modulierender Therapien dienen. In zukünftigen Förderperioden planen wir dann die Forschung auf komorbiditätsassoziierte MI-Modelle auszuweiten, um die klinische Relevanz zu steigern.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
