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Projekt
Experimentelle Modelle des Myokardinfarkts, Phänotypisierung und immun-metabolische Charakterisierung von Patienten mit akutem Myokardinfarkt
Antragstellerinnen / Antragsteller
Professor Dr. Ali El-Armouche; Professorin Dr. Kaomei Guan; Professor Dr. Peter Mirtschink
Fachliche Zuordnung
Kardiologie, Angiologie
Pharmakologie
Pharmakologie
Förderung
Förderung seit 2026
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 555094884
Translationale Nagermodelle des Myokardinfarkts (MI) sind zentrale Werkzeuge zur Untersuchung der Wirkmechanismen experimenteller Interventionen und zur Entwicklung neuer Therapiestrategien. In diesem Projekt stellen wir dem FOR ETNA-Konsortium zwei etablierte murine MI-Modelle bereit: (i) die permanente Okklusion der linken vorderen absteigenden (LAD) Koronararterie und (ii) das Ischämie-Reperfusions-(I/R)-Modell mit temporärer LAD-Okklusion und anschließender Revaskularisierung. Die permanente LAD-Okklusion führt zu größeren Infarkten mit zwei wesentlichen Vorteilen: (i) Sie induziert konsistent eine progrediente Herzinsuffizienz (HF) und spiegelt somit die klinische HF-Population wider, (ii) sie liefert ausreichend infarziertes Gewebe für eine multi-omische Analyse mehrerer kardialer Zelltypen aus einem Herzen. Im Gegensatz dazu verursacht das I/R-Modell moderate, variabel ausgeprägte Schäden, die selten zu HF führen, aber die klinische Revaskularisation nach akutem MI besser abbilden. Um die Immunantwort nach akutem MI ohne den Einfluss chronischer Entzündungen (z. B. Atherosklerose) und Begleiterkrankungen zu untersuchen, wird die MI-Induktion in der ersten Förderperiode ausschließlich an gesunden Mäusen erfolgen. So lässt sich die angeborene postinfarktbedingte Entzündungsreaktion gezielt charakterisieren.Die kardiale Funktion wird in wachen Mäusen mithilfe telemetrischer Systeme erfasst, die eine drahtlose, präzise Aufzeichnung von EKG und Blutdruck ermöglichen. Diese kontinuierliche und stressfreie Messung erlaubt eine umfassende Erhebung physiologischer Parameter in gewohnter Umgebung.Zur Ergänzung der in vivo-Modelle erhalten alle Teilprojekte Zugang zu einer Organ-on-a-Chip-(OoC)-Plattform, basierend auf humanen induzierten-pluripotenten Stammzellen (iPSC). Diese Systeme kombinieren kardiale Zellen mit funktionellen Endothelbarrieren zur Modellierung der Infiltration myeloischer Zellen nach I/R-Schädigung. Aus iPS-Zellen beider Geschlechter werden Kardiomyozyten, Endothelzellen, Monozyten, Makrophagen und Neutrophile differenziert, um geschlechtsspezifische Effekte zu berücksichtigen. Ergänzend werden genetisch-modifizierte iPSC-Linien zur Unterstützung mechanistischer Studien in den FOR ETNA-Teilprojekten. Durch die Integration von iPSC-basierten OoC-Systemen mit Mausmodellen wollen wir die translationale Relevanz der in vivo-Ergebnisse in humanen in vitro-Systemen evaluieren.Die quantitative Metabolomik, basierend auf Massenspektrometrie und Kernspinresonanzspektroskopie, stellt die fortschrittlichste phänotypische Technologie dar, um Zellzustände und funktionelle Anpassungen mit hoher Empfindlichkeit und biochemischer Spezifität zu erfassen. Im Rahmen von FOR-ETNA werden wir diese zentralen Methoden zur umfassenden Analyse von Immunzellen, Myokardgewebe sowie Blut- und Plasmaproben bereitstellen, um einen vielschichtigen Einblick in die immunometabolische Umgestaltung nach Myokardinfarkt zu ermöglichen.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
