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Projekt
Untersuchungen zu den Interaktionen von humanen Adenoviren (HAdV) mit Blut- und Endothelzellen
Antragstellerin
Professorin Anja Ehrhardt, Ph.D.
Fachliche Zuordnung
Virologie
Förderung
Förderung seit 2026
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 548065690
In diesem Projekt werden die Interaktionen von humanen Adenoviren (HAdV) mit Blutzellen und Endothelzellen (ECs) untersucht, um das Verständnis der viralen Persistenz, Verbreitung und Vektorsicherheit zu verbessern. HAdVs sind vielfältige DNA-Viren mit derzeit 116 identifizierten Typen, die in die Spezies A-G eingeteilt werden und sich in Bezug auf Gewebetropismus, Rezeptornutzung und Krankheitsassoziation erheblich unterscheiden. Während natürliche Infektionen in der Regel mild verlaufen, können insbesondere bei immungeschwächten Personen lebensbedrohliche Infektionen auftreten. Darüber hinaus finden adenovirale Vektoren klinische Anwendungen in der Gentherapie, Krebsbehandlung und Impfung. Während der COVID-19-Pandemie zeigte sich allerdings, dass HAdVs als Vektorimpfstoffe auch seltene unerwünschte Nebenwirkungen wie die impfstoffinduzierte Thrombozytopenie (VITT) auslösen können. Das aktuelle Wissen über HAdV in der Pathogenese und Vektorentwicklung stammt größtenteils aus Studien, die auf einer begrenzten Anzahl von HAdV-Typen basieren. Dennoch deuten strukturelle und genomische Unterschiede zwischen den HAdV-Typen auf potenziell unterschiedliche, typabhängige Infektionsstrategien hin. Dieses Projekt baut auf umfangreichen Vorarbeiten und publizierte Daten auf, darunter die Entwicklung einer rekombinanten HAdV-Bibliothek (>40 Typen), modernste genetische Werkzeuge für das Virus-Engineering und Fiber-veränderte Vektoren, die die zellspezifische Transduktion verbessern. Dieses Projekt hat das Ziel, Interaktionen von HAdV mit Blutzellen und ECs auf Basis des kompletten Spektrums von HAdV zu untersuchen. Die Forschungsarbeiten werden in drei Arbeitspaketen durchgeführt. Wir werden (1) den Verbleib von HAdV in Blut und ECs analysieren. Unter Verwendung von Wildtyp- und Reportergen-markierten HAdVs wird die Studie die Virusaufnahme, Replikation, Zytotoxizität, HAdV DNA Persistenz und Zellaktivierung sowohl in etablierten Zelllinien als auch in Primärzellen quantifizieren. In einem zweiten Projektteil (2) werden wir einen Ansatz der gerichteten Evolution (ADEVO) untersuchen. Hier wird eine Peptid-Display-Bibliothek verwendet, um Fiber-veränderte HAdVs mit verbesserter Bindung und Aufnahme in Zielzellen, wie NK-Zellen auszuwählen. Als weiteres Ziel (3) planen wir, hocheffiziente HAdVs zu vektorisieren, indem wir sie in replikations-defiziente Vektoren umwandeln und in verschiedenen 2D und 3D Zellmodellen testen. Die in diesem Projekt genutzten rekombinanten Viren können innerhalb des Forschungskonsortiums gemeinsam genutzt werden. Durch die Untersuchungen der HAdV-Interaktionen auf zellulärer Ebene und die Optimierung des Vektordesigns soll das Projekt sicherere Gentherapiestrategien hervorbringen, das Verständnis der Pathogenese und Persistenz von HAdV verbessern und der virologischen Forschungsgemeinschaft neue Instrumente zur Verfügung stellen.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
