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Projekt
Projekt P04: Adenovirus-Interaktion mit PF4 und Thrombozyten
Antragstellerinnen / Antragsteller
Dr. Linda Schönborn; Professor Dr. Thomas Thiele
Fachliche Zuordnung
Virologie
Hämatologie, Onkologie
Hämatologie, Onkologie
Förderung
Förderung seit 2026
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 548065690
Die Vakzin-induzierte Immunthrombozytopenie und Thrombose (VITT) ist eine seltene Komplikation adenoviraler (AdV) Vektor-basierter COVID-19-Impfstoffe. Ursache sind plättchenaktivierende Antikörper gegen Plättchenfaktor 4 (PF4). Diese Anti-PF4-Antikörper bilden Immunkomplexe mit PF4, die über den Fcγ-Rezeptor (FcγRIIa) der Thrombozyten eine massive Plättchenaktivierung auslösen. Dies führt zur Thrombozytopenie, arteriellen und venösen Thrombosen. VITT tritt nicht nur nach AdV-Vektorimpfungen, sondern auch nach natürlichen Adenovirusinfektionen auf. Damit sind die zugrunde liegenden Pathomechanismen eng mit der Interaktion von Adenoviren mit Thrombozyten und dem menschlichen Immunsystem verknüpft. Das Verständnis dieser Mechanismen ist die Grundlage, um die Behandlung von Patienten zu verbessern und eine neue Generation sicherer AdV-basierter Impfstoffe zu entwickeln. Die Bindungseigenschaften, molekularen Strukturen und Effekte pathogener Anti-PF4-Antikörper wurden in den letzten Jahren detailliert charakterisiert. Dennoch sind zentrale Aspekte der Pathophysiologie ungeklärt. Offen ist, welche molekularen Ereignisse die PF4-Autoimmunität nach AdV-Exposition initiieren - hierzu gehören die Wechselwirkungen zwischen AdV und Thrombozyten, die die Freisetzung von PF4 auslösen und eine Matrix zur Bildung von PF4-AdV-Komplexen bereitstellen. Offen ist ferner, ob verschiedene Adenovirus-Typen unterschiedlich stark mit PF4 interagieren. Unsere zentrale Hypothese ist es, dass diese Interaktion zu Konformationsänderungen führt, welches immunogene Neoepitope schafft, die die Anti-PF4-Autoimmunität auslösen. Eine bislang unerklärte Frage ist, warum die VITT meist nach der ersten Impfdosis auftritt. Zuletzt fehlt auch ein umfassendes in-vivo-Modell, welches die gesamte Abfolge von der AdV-Exposition bis zur Antikörperbildung abbildet. Das Projekt wird die Interaktionen von Thrombozyten und PF4 mit verschiedenen Adenovirus-Typen, deren Komponenten sowie neu modifizierten AdV-Vektorkandidaten (bereitgestellt durch die Mitglieder der Forschungsgruppe) charakterisieren. Hierzu werden etablierte biophysikalische Verfahren wie Oberflächenplasmonen-Resonanz-Mikroskopie, Thrombozytenfunktionsassays (Durchflusszytometrie und Aggregometrie), ELISA-Techniken, Super-Resolution-Mikroskopie sowie ein transgenes Mausmodell mit Expression von humanem PF4 und FcγRIIa eingesetzt. Die Forschergruppe bietet einen einzigartigen Rahmen, um die AdV-bezogenen Fragen im Kontext der VITT zu adressieren. Die Kombination aus AdV-Expertise, Virusreagenzien, modernster Bildgebung und biophysikalischen Methoden, rekombinanten Antikörpern und in-vivo-Modellen positioniert sie international führend, um VITT und verwandte Pathomechanismen besser zu verstehen. Die FOR wird damit eine international sichtbare Plattform für Adenovirusinfektionen, Impfstoffentwicklung und -sicherheit schaffen - als zentrale Grundlage zur Behandlung dieser Infektionen und zur Bekämpfung zukünftiger Pandemien.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
